La resistencia bacteriana es un problema de salud pública a nivel mundial. El uso indiscriminado de los antibióticos ha favorecido la presión selectiva en los microorganismos y en consecuencia la efectividad de tratamientos antimicrobianos ha disminuido. Este tipo de falla terapéutica ha generado en primer lugar: altos costos en el sistema de salud (mayores tiempos de hospitalización y cambios de diversos esquemas antimicrobianos) y en segundo lugar, pero no menos importante: incremento en las tasas de morbimortalidad1-3.
Desde el campo del laboratorio clínico, los conceptos establecidos en cuanto a la interpretación de pruebas de susceptibilidad dadas por el Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI por sus siglas en inglés) o por el Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST por sus siglas en ingles), son modificados constantemente y tanto en el ámbito médico como del laboratorio, se desconocen o se pasan por alto estas normas de interpretación4-7.
En algunos casos tanto los clínicos como laboratoristas desconocen, los procesos de resistencia intrínseca y extrínseca, propias de los microorganismos (porinas, bombas e-flujo, perdida de permeabilidad, enzimas codificadas genéticamente o por plásmidos, sobreproducción, protección, mutación del blanco molecular o bypass metabólico), los cuales son fundamentales para una adecuada interpretación de los antibiogramas y como consecuencia, un manejo terapéutico oportuno y eficaz7-9. Por lo anterior, el presente estudio tuvo por objetivo analizar el uso correcto de antibióticos en antibiogramas provenientes de urocultivos realizados por un laboratorio clínico de la región centro-occidental de Colombia.
Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo entre abril de 2014 a junio de 2015 donde se tomaron datos de urocultivos y antibiogramas que fueron realizados por un laboratorio clínico de mediana complejidad de la región centro-occidental de Colombia, el cual atiende diariamente en promedio 250 pacientes ambulatorios de diferentes empresas promotoras de salud (EPS), con una mayor frecuencia de adultos mayores. De acuerdo a los datos suministrados por el laboratorio, todas las muestras fueron recolectadas por micción espontánea. El análisis de estos resultados incluyó: microorganismo aislado e identificación (el cual fue realizado en medio cromogénico CPS)10, susceptibilidad o resistencia a los antibióticos (método de Kirby & Bauer) y datos demográficos; los cuales se sistematizaron en una hoja de cálculo de Excel. Se realizó estadística descriptiva mediante el paquete estadístico Graphpad Prism v 6,04 (San Diego California, USA). La comparación de la prevalencia de los uropatógenos con el grupo etario se realizó́ a través la prueba Chi Cuadrado de Pearson, con un nivel de confiabilidad del 0,05; los datos obtenidos fueron confrontados con los protocolos descritos en el manual de procedimientos para la determinación de susceptibilidad antibiótica en patógenos de importancia hospitalaria del Instituto Nacional de Salud (INS) el cual, se basa en las normas y recomendaciones del Instituto de Estándares de Laboratorios Clínicos (CLSI)11,12.
Consideraciones éticas
Dentro del marco legal que ampara este proyecto se encuentra la Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud y Protección Social, que abarca las normativas que deben aplicarse en procesos de investigación científica. Dado que el proyecto no involucra ensayos con organismos vivos se clasifica como un trabajo de riesgo mínimo, adicionalmente los datos obtenidos fueron manejados con total discreción bajo anonimato y en ningún momento se revelan datos que afecten la integridad humana, el manejo de los microorganismos se realizó bajo control de la institución, siguiendo todas las prácticas de bioseguridad. El trabajo contó con el aval del laboratorio clínico para la revisión de historias clínicas y fue aprobado por el Comité de Bioética de la Corporación Universitaria Empresarial Alexander von Humboldt de la ciudad de Armenia y debido a que no se practicaron procedimientos experimentales con humanos, no se solicitó un aval para dichos procesos.
Para el periodo de estudio se realizaron un total de 1815 aislados con su respectivo antibiograma. De estos un 85% pertenecieron a pacientes del género femenino (Tabla 1) predominando los adultos mayores con un 45% (Tabla 2).
Escherichia coli fue la enterobacteria más prevalente, en las muestras analizadas con un porcentaje global de 57,3% (Tabla 3).
En el 22,3% (403) de los casos se evaluaron y reportaron antibióticos sobre microorganismos naturalmente resistentes, como en el caso de algunos aislados de Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp, Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae spp. y Klebsiella pneumoniae (Tabla 4).
[i] S: sensibilidad. SI: Sensibilidad Intermedia. R: Resistencia de los microorganismos a diferentes antibióticos. * Resistencia intrínseca. ** Antibiótico que puede ser activo in vitro, pero clínicamente no es efectivo y no debería ser reportado como susceptible. Resistencia y actividad Según CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) Suplemento M100-S25 (Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fifth Informational Supplement)
Omitiendo los datos en los que se emplearon antibióticos frente a microrganismos naturalmente resistentes, se encontraron los siguientes porcentajes de resistencia por los microorganismos evaluados (Tabla 5).
Omitiendo las resistencias intrínsecas por parte de los microorganismos a algunos antibióticos, se obtuvo el porcentaje de antibióticos que mostraron mayor resistencia en los antibiogramas realizados (Tabla 6).
| Microorganismo | % resistencia a antibióticos |
|---|---|
| Pseudomonas aeruginosa | 17,3 |
| Citrobacter spp | 17 |
| E. coli | 16,5 |
| Klebsiella spp. | 14,3 |
| Enterobacter cloacae | 12,6 |
| Staphylococcus spp. | 10 |
| Proteus spp. | 6,5 |
| Enterococcus faecalis | 5,3 |
La antibiótico-resistencia es un problema de salud pública con altas tasas de incidencia, prevalencia y morbi-mortalidad a nivel mundial, por lo ello muchos de los esfuerzos están dirigidos a su control. Pese a ello, estas iniciativas se ven obstaculizadas por factores fundamentales como la dificultad de acceso a las moléculas antimicrobianas adecuadas o la falta de formación por parte del personal de salud, debido a que en muchas ocasiones la poca fundamentación teórica en el momento de toma de decisiones terapéuticas, trae como consecuencia un incremento en la incidencia y prevalencia de infecciones con bacterias multirresistentes13,14.
Los resultados de este trabajo mostraron que el género femenino fue más susceptible a infecciones del tracto urinario (85,9%) respecto a los hombres (13,2%), también se observó que estas infecciones fueron más frecuentes en adultos mayores, resultados similares fueron reportados por Orrego et al.15 y Barranco et al.16, quienes reportaron que el 74,8% y 72,9% de las mujeres presentaron infección urinaria, seguido por un 25,2% y 27,1% de los hombres; esto se ha relacionado con el uso de ropa ajustada, relaciones sexuales, el uso de espermicidas o de diafragmas vaginales, incontinencia, volumen de orina residual, niveles bajos de estrógeno y disminución de la micro flora vaginal, que facilitan la infección del tracto genitourinario, frecuentemente afecta más a mujeres, sin embargo, el hombre no está exento de infección y explicaría los resultados encontrados en el presente trabajo17,18.
En este estudio se encontró que el 57,3% de los aislados clínicos reportados correspondieron a E. coli, teniendo en cuenta que este microorganismo es uno de los más abundantes en la microbiota, es común encontrarlo causando problemas en el tracto urinario, con porcentajes de prevalencia entre el 60% y 85% de acuerdo con lo reportado en la literatura19-25. El 70,4% de los aislados de E. coli, mostró resistencia a varios antibióticos, datos preocupantes ya que esta bacteria no se le ha reportado resistencia intrínseca11; así las opciones terapéuticas se reducen progresivamente por presencia de mecanismos de resistencia, algunos de ellos son la presencia de plásmidos que codifican betalactamasas de espectro extendido (BLEE), que les permite hidrolizar penicilinas, oximino-cefalosporinas, cefalosporinas de espectro extendido y aztreonam. Adicionalmente pueden conferirle resistencia a aminoglucósidos, tetraciclinas, trimetoprima/sulfametoxazol y quinolonas. La producción de mutaciones puntuales genera cambios del sitio donde actúa el antibiótico, aumentando el porcentaje de resistencia, de igual manera, la presencia de bombas de eflujo, complican aún más el panorama, ya que estos microrganismos son resistentes a casi todos los antibióticos que existen en el mercado26.
El segundo microorganismo más reportado en este estudio fue E. faecalis, al igual que E. coli es un residente natural del intestino y se ha reportado como uno de los uropatógenos más frecuentes en infecciones del tracto urinario15. El tratamiento de elección es ampicilina, pero también puede evaluarse penicilina, levofloxacina nitrofurantoína para aislados de orina fosfomicina principalmente. En el presente trabajo E. faecalis mostró resistencia a ampicilina en un 4,6%, mientras que en trabajos de Machado et al.27, reporta para este microrganismo resistencia a ampicilina del 53% y Orrego y Enao15 evidencian un porcentaje de resistencia a ampicilina del 14%. Antibióticos como cefalosporinas, aminoglucósidos, clindamicina, trimetoprima/sulfametoxazol pueden ser activos in vitro, pero clínicamente no son efectivos, por ello, no deberían ser evaluados y menos reportados como susceptibles; aspecto importante a destacar, ya que en el presente trabajo se encontró que algunos aislados fueron reportados como sensibles a estos antibióticos y su uso no sería clínicamente efectivo11.
Cuando se analizó el género Staphylococcus spp., se encontró que los antibióticos que deben ser analizados por antibiograma en atención primaria son: penicilina, oxacilina, gentamicina, tobramicina, moxifloxacino, eritromicina, clindamicina, cotrimoxazol, levofloxacina y nitrofurantoína siendo estos dos últimos importantes para los aislados en orina11. Se encontró que hubo poca resistencia a la nitrofurantoína (12,5%) por lo que podría considerarse para su manejo, cabe destacar que la nitrofurantoína, es utilizado como antiséptico urinario y en muchos casos se prescribe por varios meses a bajas dosis en pacientes convalecientes de una infección urinaria, especialmente en aquellos que presentan infecciones a repetición19,20. Por otro lado, el trimetoprima/sulfametoxazol, ciprofloxacina, gentamicina y ampicilina, presentaron resistencias de 73,2%; 50%; 22,2%; 21,4% respectivamente. Se encontró adicionalmente reportes de resistencia del 87,5% al ácido nalidíxico, sin embargo, según el CLSI Staphylococcus spp., posee resistencia intrínseca a ese antibiótico por tal motivo no debería reportarse ni evaluarse en el antibiograma11.
E. cloacae y Citrobacter spp., presentaron resistencia a ácido nalidíxico (60,9% y 55,7%), trimetoprima/sulfametoxazol (49,6% y 50,7%) y nitrofurantoína (38,6% y 61,4%), se ha reportado una alta expresión betalactamasa cromosómica inducible con actividad cefalosporinasa que, en general les confiere resistencia a aminopenicilinas y cefalosporinas de primera generación, razón por la cual estos microorganismos presentan alta tasas de resistencia y no debería por lo tanto evaluarse antibióticos, sin embargo se observó que hubo reportes de ampicilina en el estudio. Adicionalmente, en el presente trabajo, no se evalúo la presencia de betalactamasas debido a que fueron datos recolectados directamente de los reportes de laboratorio28.
El análisis para aislados de Klebsiella spp., mostró resistencia para: nitrofurantoína, ácido nalidíxico, trimetoprima/sulfametoxazol, cefalotina (21,2%, 66,7%, 55,6%, 20% respectivamente). Para Klebsiella spp., las posibilidades de tratamientos se reducen, teniendo en cuenta que codifica cromosómicamente la betalactamasa SHV-1 que la hace naturalmente resistente a ampicilina, además tiene la posibilidad de adquirir BLEE, lo cual genera resistencia a cefalosporinas y probablemente monobactámicos y carbapenémicos11,28,29.
Se encontró P. aeruginosa en un 1,6% de los urocultivos, reportes similares se presentaron en otros trabajos en Colombia donde se reportó: 1,8% de aislados en Medellín, 1,27% en Soledad (Atlántico), 0,24% en Pereira15,16,27. Los antibióticos a informar generalmente son ciprofloxacina, levofloxacina, gentamicina, tobramicina, fosfomicina; adicionalmente, para aislados urinarios debe reportase norfloxacina y ofloxacina11. P. aeruginosa puede presentar múltiples mecanismos de resistencia tales como: alteraciones de la permeabilidad de membrana, bombas de eflujo y mutaciones de las porinas transmembranales; posee dos clases de β-lactamasas: Amp-C codificada en el cromosoma bacteriano e inducida por los propios β-lactámicos, especialmente cefalotina y ampicilina y las β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), esto explicaría las resistencias encontradas, particularmente las BLEE30 explicarían la resistencia a las demás cefalosporinas y monobactámicos como el aztreonam. No se observó resistencia a imipenem, lo cual permite inferir que no presentaban carbapenemasas. En los antibiogramas analizados se encontró que se realizaron reportes de evaluación a ampicilina, ampicilina/sulbactam, ceftriaxona. trimetoprima/sulfametoxazol, sin tener presente que P. aeruginosa posee resistencia intrínseca o natural a estos, por lo que es indispensable conocer estos mecanismos y mejorar el panel de evaluación11.
Es importante reconocer que en el presente trabajo se encontraron reportes de antibióticos evaluados sobre bacterias que poseen resistencia intrínseca, el desconocimiento en el manejo y uso de los antibióticos. Al realizar una búsqueda bibliográfica en fuentes nacionales e internacionales, se encontró que son comunes los reportes de evaluación de antibióticos sobre bacterias que naturalmente o de forma innata resisten su modo de acción, tal es el caso de Orrego y Enao et al.15, que al igual que en el presente estudio, tomaron datos de urocultivos y antibiogramas realizados en un laboratorio clínico de Medellín (Colombia), encontrando que se había evaluado nitrofurantoína en Proteus spp., ampicilina, y ampicilina/sulbactam en P. aeruginosa y reportando como resistentes; estos microorganismos poseen resistencia intrínseca a dichos antibióticos y no deberían reportarse.
Por otro lado, Machado et al.27, encontraron reportes de cefalosporinas y trimetoprima/sulfametoxazol en Enterococcus spp., teniendo en cuenta la resistencia intrínseca de estos microorganismos, esos antibióticos evaluados pueden ser activos in vitro, pero clínicamente no son efectivos y no deberían ser reportados como susceptibles. En el reporte de Vélez et al.31, de datos de urocultivos obtenidos de un centro hospitalario de Medellín, reportan resistencia a nitrofurantoína en Proteus mirabilis, ampicilina en P. aeruginosa y K. pneumoniae; todas las resistencias reportadas en este trabajo fueron del 100% datos que son acordes a la literatura, si se tiene en cuenta que estos microorganismos poseen resistencia intrínseca a esos antibióticos por lo que no los afectaran.
En el estudio realizado por Mateus et al.32, señalan que en las unidades de cuidados intensivos, en dos clínicas de Bucaramanga, encontraron en P. aeruginosa, altos porcentajes de resistencia frente a ampicilina/sulbactam (93,3%), ceftriaxona (82%) igualmente que en los estudios pasados evalúan antibióticos que no afectan dichos microorganismos dada su resistencia intrínseca.
Cabe destacar que los autores mencionan los reportes de resistencia bacteriana sobre dichos microorganismos que se realizan desde el laboratorio clínico, sin percatarse de la resistencia intrínseca que pueden tener y que por ello no debería hacerse dentro de los datos epidemiológicos de cada región e institución. La única salvedad encontrada en estos estudios fue la realizada por Vélez et al.31, quienes indican que el uso de trimetoprima/sulfametoxazol frente a P. aeruginosa no aplicaba, dada la resistencia intrínseca de este microorganismo a este antibiótico, también es importante resaltar que muchos de estos trabajos se realizan con antibiogramas automatizados donde hay un panel general de antibióticos que no se puede cambiar, en estos casos a pesar que se analizan antibióticos a los cuales los microrganismos presentan resistencia intrínseca, no deberían ser reportados en el antibiograma o generar notas que aclaren este tipo de resistencia.
A nivel internacional también se logró observar reportes de antibióticos que no deberían usarse en determinados microorganismos dada su resistencia natural; ejemplo de ello son estudios donde se evalúo nitrofurantoína en P. mirabilis, ampicilina y cefuroxima en Enterobacter spp., también cefalosporinas en Enterococcus spp.33, ampicilina en K. pneumoniae34 o cefotaxime, ceftriaxona, trimetoprima/sulfametoxazol, amoxicilina en P. aeruginosa35,36. Aunque se considera que el manejo de los antibióticos a nivel clínico es algo que se ha establecido en centros hospitalarios, la literatura muestra que hay deficiencias en el manejo de los antibióticos y en el conocimiento en la administración de los mismos, Santander et al.37, por ejemplo muestran que existe un desconocimiento en el manejo de los antimicrobianos en España evidenciando que en el 51,9% de casos, se realizaron tratamientos inadecuados, en otro 40,7% el tratamiento fue innecesario, y en un 35,2% la elección del antimicrobiano fue incorrecta, esto demostrando el desconocimiento en el uso de antibióticos. En el presente estudio logramos evidenciar un problema similar al observar que muchos informes de antibióticos no deberían realizarse. Chhorvoin38 encontró que el 93% de médicos en Camboya tuvieron dificultades para seleccionar antibióticos apropiados para tratar infecciones comunes. El no conocer las resistencias intrínsecas de los microorganismos, lleva a que se reporten datos de sensibilidad a antibióticos sin tener presente que in vitro pueden ser activos, pero que clínicamente no son efectivos y presentarían falla terapéutica, tal y como sucede con E. faecalis que in vitro puede mostrar sensibilidad a cefalosporinas, pero clínicamente no es efectivo y por lo tanto no debería presentarse como susceptible38.
Adicionalmente, es importante destacar que factores como: correcta elección, eficacia, seguridad, conveniencia, acceso, costos y tipo de infección, son indispensables en la toma de decisiones médicas, puesto que es el paciente quien finalmente puede verse afectado. Por ello, el uso del urocultivo y un correcto antibiograma es de gran importancia para evitar confusión en el personal de la salud y prevenir una inadecuada administración de tratamientos que conllevan a la presencia de infecciones persistentes o el favorecimiento de multiresistencia en microorganismos sensibles que hacen parte de la flora bacteriana39.
Aunque la debilidad del presente trabajo radica en que solo se tomaron datos de urocultivos de un único laboratorio, una revisión de la literatura científica evidenció un incorrecto tamizaje y uso de antibióticos frente a algunas especies de microorganismos; al igual que un incorrecto reporte de identificación de los urocultivos en los trabajos consultados, usando el género para mostrar porcentajes de resistencia, sin tener presente que un mismo género puede presentar especies con resistencias intrínsecas variables8,11.
En este estudio se pudo observar grandes diferencias en el uso de antibióticos evaluados, frente a lo descrito en el Manual de actualización en resistencia bacteriana, el cual se basa en la norma CLSI; encontrando que el 22,3% de los aislados evaluados tuvieron un procedimiento de identificación de susceptibilidad erróneo, dado que se consideraron antibióticos en bacterias naturalmente resistentes. Además, los antibióticos se evaluaron frente a todos los microorganismos mostrando así, que no hay claridad ni presencia de un panel de antibióticos que se empleen en forma selectiva frente a cada especie microbiana.
Teniendo en cuenta los datos aquí expuestos, la situación nacional e internacional, frente al uso de antibióticos, es importante resaltar que continuamente el personal de salud debería capacitarse y aclarar conceptos sobre las resistencias naturales en microorganismos, evitando así un reporte inadecuado de antibióticos en los momentos de tamizaje, que llevaría a un fallo en el tratamiento.
El estudio mostró que existe un problema en cuanto al manejo, reporte e interpretación de antibiogramas frente a microorganismos naturalmente resistentes, que podría favorecer el desarrollo de multirresistencia en microorganismos sensibles de la flora bacteriana. Una revisión de la bibliografía nacional e internacional, mostró reportes similares, ningún autor menciona resistencias intrínsecas, por esto, los datos de antibiótico resistencia serían sobreevaluados.
Conflicto de intereses
Ninguno declarado por los autores.
Los autores agradecen a la Corporación Universitaria Empresarial Alexander von Humboldt y al laboratorio clínico por el apoyo para la realización del presente trabajo.