Como citar:
Gómez-Mercado CA, Escobar N, González MC, Lince M, Vásquez MC,
Arango-Alzate
CM, et al. Exposición intrauterina a disruptores endocrinos (ftalatos):
fuentes de exposición y cuantificación de metabolitos urinarios. Univ
Salud.
2022; 24(3):235-47. DOI:
https://doi.org/10.22267/rus.222403.278.
Resumen
Introducción: Los ftalatos son disruptores endocrinos
usados en la fabricación de múltiples productos de la industria,
principalmente plásticos. El periodo fetal representa la principal
ventana
de vulnerabilidad, y la exposición a ftalatos en esta etapa de vida
genera
efectos adversos fetales y postnatales. El biomarcador más fiable para
medición de ftalatos es la orina.
Objetivo: Caracterizar las diferentes fuentes de
exposición
a disruptores endocrinos y cuantificar la concentración urinaria de
ftalatos
en gestantes.
Materiales y métodos: Estudio transversal,
observacional y
descriptivo que incluye 400 gestantes que asistieron a control prenatal
en
las instituciones de salud Génesis y Metrosalud (Medellín-Colombia). Se
caracterizaron fuentes de exposición, se recolectó muestras de orina de
todas las gestantes, y cuantificó la concentración de ftalatos de 38
mujeres.
Resultados: Las medias geométricas de ftalato
Di(2-ethylhexyl)phthalate(DEHP), Mono-n-butyl phthalate(MnBP),
Mono-2-ethyl-5-hydroxyhexyl phthalate(MEHHP) y Mono-2-ethyl-5-oxohexyl
phthalate(MEOHP) fueron 162,72µg/L, 58,5 µg/L, 33,93µg/L y 31,63µg/L
respectivamente.
Conclusiones: La mayoría de las gestantes evaluadas han
estado expuestas a lo largo de su vida a fuentes potenciales de
disruptores
endocrinos, presentes en químicos domésticos, tabaco y uso frecuente de
cosméticos faciales y corporales. Las concentraciones de MnBP, MEHHP y
MEOHP
en orina de las participantes, fueron superiores a los hallazgos a nivel
mundial.
Introduction: Phthalates are endocrine disruptors used
in
the manufacture of various industrial products, mainly plastics. The
fetal
period represents the principal window of vulnerability, and the
exposure to
Phthalates in this stage of life generates adverse fetal and post-natal
effects. The most reliable biomarker for the assessment of Phthalates is
urine.
Objective: To characterize the different exposure
sources
of endocrine disruptors and quantify the urinary concentration of
Phthalates
in pregnant women.
Materials and methods: A cross-sectional,
observational,
and descriptive study which included 400 pregnant women who received
prenatal care in the Genesis and Metrosalud health institutions
(Medellín-Colombia). Exposure sources were characterized and urine
samples
were collected from all pregnant women and the Phthalate concentration
was
quantified in 38 women.
Results: The geometric measures of Phthalate
Di(2-ethylhexyl)phthalate(DEHP), Mono-n-butyl phthalate(MnBP),
Mono-2-ethyl-5-hydroxyhexyl phthalate(MEHHP) and Mono-2-ethyl-5-oxohexyl
phthalate(MEOHP) were 162.72µg/L, 58.5 µg/L, 33.93µg/L and 31.63µg/L
respectively.
Conclusions: The majority of pregnant women that were
evaluated were exposed to potential sources of endocrine disruptors
throughout their life, which are present in household chemicals,
tobacco,
and frequent use of facial and body cosmetics. The concentrations of
MnBP,
MEHHP y MEOHP in urine of participants were higher than those found
worldwide.
Keywords: Endocrine disruptors; urine; pregnancy.
Introducción
En la actualidad las personas están expuestas a un amplio rango de
químicos fabricados por el hombre que se encuentran en el ambiente y en
diversos objetos de uso cotidiano1. Entre estos químicos se encuentran los
llamados disruptores endocrinos, definidos por la Agencia de Protección
Ambiental de Estados Unidos como un agente exógeno que interfiere con la
síntesis, secreción, transporte, metabolismo, capacidad de unión o
eliminación de hormonas naturales que están presentes en el organismo y
que son responsables de procesos de homeostasis, reproducción y
desarrollo2.
La evidencia científica ha contribuido a la hipótesis de que la
exposición a los disruptores endocrinos como los ftalatos, conducen a
través de vías causales complejas al desarrollo en útero de efectos
adversos a la salud fetal y postnatal3,4. Por ejemplo, se
atribuye a los ftalatos propiedades obesogénicas y en estudios
experimentales se ha demostrado que su exposición altera el metabolismo
normal de los lípidos y la adipogénesis, vinculando los receptores gamma
activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR-γ), los cuales son un
componente regulador crítico de metabolismo lipídico y la adipogénesis.
Por lo tanto, tienen la capacidad de reprogramar las células
mesenquimales del tejido adiposo en la gestación y los primeros dos años
de vida, potenciando así la aparición de la adiposidad y otras múltiples
patologías a mediano o largo plazo en los niños y adolescentes5-8. El
periodo fetal representa la principal ventana de vulnerabilidad, durante
este tiempo los ftalatos tienen la capacidad de alterar la biología de
los tejidos, causando daños irreversibles sobre los sistemas
metabólicos, cardiovascular, inmunológico, neurológico, reproductor y
respiratorio9-14.
Los ftalatos tienen una vida media corta ≤ 24 horas y se acumulan de
manera poco perceptible en órganos lipofílicos15,16. Las
concentraciones de ftalatos y sus metabolitos son medibles en sangre17, leche materna18 y meconio19, pero la orina, es el
método óptimo no invasivo usado en humanos20,21. Los ftalatos de
bajo peso molecular como el Dietilftalato (DEP), el Dibutilftalato (DBP)
y el Diisobutilftalato (DiBP) se utilizan como disolventes en productos
cosméticos, fragancias y medicamentos22 y los de alto peso molecular, que
incluyen el ftalato de bencilo y butilo (BBzP), di (2-etilhexil) ftalato
(DEHP) y el Diisononilftalato (DiNP), mejoran la flexibilidad y la
durabilidad de los plásticos22. Además, se encuentran en los
materiales de construcción y en el revestimiento de los alimentos
envasados23. La Tabla 1 describe los ftalatos más comunes y sus
correspondientes metabolitos urinarios.
Tabla 1.
Ftalatos mayormente estudiados y sus metabolitos urinarios
Los nombres se insertan en inglés para
conservar la
coherencia con las siglas mundialmente
La suma de MnBP MiBP también es encontrado como
MBP
También conocido como
DnOP
La principal vía de exposición humana a ftalatos es el consumo de
alimentos o agua que contenga esta sustancia, o con la aspiración de
aire contaminado, pequeñas cantidades de ftalatos pueden entrar en el
cuerpo a través de contacto de la piel con plásticos. También se puede
introducir directamente a la sangre por medio de la transfusión, o por
la aplicación de medicamentos donde se utilicen elementos plásticos24.
En el caso específico de las mujeres embarazadas, este tipo de
exposiciones tiene relevancia por el impacto en el desarrollo fetal,
pues los ftalatos atraviesan la placenta sin restricciones y el hígado
fetal no tiene el desarrollo suficiente para metabolizar e inactivar el
compuesto25, y aunque son
pocos los estudios que han evaluado las consecuencias que puede traer la
exposición fetal a estas sustancias, se sabe que existe asociación con
restricción del crecimiento intrauterino, bajo peso al nacer y
alteraciones en los órganos reproductivos26,27. Todo esto es
secundario a efectos deletéreos en el crecimiento debido a estrés
oxidativo, cambios epigenéticos y alteraciones hormonales28. Algunos estudios de
cohorte: Uppsala; Suecia5,
Dutch, Zwolle; Holanda8, la
cohorte “Rhea”, Creta; Grecia12,29, CHAMACOS (por su nombre en inglés:
Center for the Health Assessment of Mothers and Children of
Salinas),
California; EEUU30,31, MOCEH, Seoul; Korea del Sur32, HOME (Por su nombre en
inglés: Mothers and Children's Environmental Health),
Cincinnati;
EEUU33, CCCEH (por su nombre
en inglés: Columbia Center for Children's Environmental
Health), New
York; EEUU34,35, MOUNT SINAI, New York; EEUU, han
cuantificado los ftalatos en mujeres gestantes36.
En Colombia no se tiene información frente a la exposición a ftalatos, y
si bien el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos (INVIMA)
tiene un marco normativo con el fin de vigilar la correcta
manufacturación de productos plásticos en el país, no se cuenta con
datos propios ni estudios que evidencien relación entre la exposición a
dichos químicos y la cuantificación objetiva de niveles de estos
compuestos en orina. Por ello, el objetivo de este estudio es
caracterizar las diferentes fuentes de exposición a disruptores
endocrinos y cuantificar la concentración urinaria de ftalatos en
mujeres en gestantes de la ciudad de Medellín, en el año 2018.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio transversal, observacional y descriptivo, cuya
población de estudio fueron 400 mujeres gestantes que asistieron a
control prenatal en la Empresa Social del Estado Metrosalud e
Institución Prestadora de Servicios de Salud (IPS) Génesis, de la ciudad
de Medellín. En el estudio se incluyeron mujeres que se encontraban en
sus primeras 12 semanas de gestación, hispanohablantes, mayores de 13
años, con embarazo único. Se excluyeron mujeres con diagnóstico de
hipotiroidismo o seropositivas para VIH ya que al tener cualquiera de
estos dos diagnósticos se pueden presentar desenlaces en los fetos
explicados por estas patologías, y no por la exposición a disruptores
endocrinos.
La selección muestral se hizo por invitación abierta hasta completar el
número mínimo de participantes. Se utilizó como fuente de información
primaria, una encuesta diseñada por el grupo de investigadores a partir
de la revisión bibliográfica, con el fin de definir preguntas relevantes
con respecto a las fuentes de exposición a disruptores endocrinos
(infancia, uso de químicos domésticos, tabaco, sustancias psicoactivas y
estilo de vida). Cada una de las pacientes al aceptar la participación
en el estudio completó la encuesta suministrada.
Respecto al biomarcador, se dio instrucciones a las gestantes sobre la
forma de recolección de las muestras de orina y se les suministró los
recipientes. Con el fin de realizar una medición más objetiva de la
exposición, se tomaron 20 muestras de orina a cada madre, donde por
ejemplo, si una madre era reclutada en su semana 8 de gestación un día
martes, se les solicitaba una muestra de orina en la mañana del día
miércoles y una en la tarde del mismo día (para evaluar la exposición
entre semana), también se le solicitó muestras de orina de la mañana y
la tarde del día sábado (para evaluar la exposición de fin de semana),
este procedimiento se realizó consecutivamente hasta la semana 12 de
gestación.
Una vez recolectada la muestra de orina, se hizo alícuotas de tubos de
5ml en envases estériles de polipropileno y se almacenaron a -80ºC,
hasta su uso en un ultracongelador. Posteriormente, fueron seleccionadas
las muestras de las gestantes que entregaron 20 muestras puntuales, y
aleatoriamente fueron seleccionados 38 pools, los cuales fueron
enviados
a Norwegian Institute of Public Health (NIPH), para la
determinación de
las concentraciones de ftalatos37.
Los fenoles ambientales se determinaron utilizando extracción en fase
sólida en línea, antes de la cromatografía líquida de ultra alta
resolución acoplada a espectrometría de masas en tandem
(UPLC-MS-MS). El
método incluyó cuatro parabenos (Metilparabeno, Etilparabeno,
Propilparabeno y Butilparabeno), 5 bisfenoles (BPA, BPS, BPF, BPB y
BPAF), BP-3, Triclosán y Triclocarbán. En resumen, se agregaron
estándares internos etiquetados1 y solución de enzima a 200 μL de la
muestra. Después de cuatro horas, se detuvo la reacción enzimática
mediante la adición de ácido fórmico, se centrifugaron las muestras y se
inyectaron 80 μL del sobrenadante en el sistema UPLC-MS-MS2.
La ionización de los analitos se realizó en una fuente de electro
pulverización en modo negativo. Una relación señal/nariz (S/N=10) fue el
límite de cuantificación (LOQ). El LOD (relación S/N=3) se calculó a
partir de los respectivos LOQ y varió de 0,02 a 0,10 ng/ml. La
validación se realizó a 5 niveles de concentración diferentes (de 0,2 a
600 ng / mL) obteniendo precisiones inter e intra inferiores al 34% y
precisiones entre 69% y 154%. Los resultados de la validación fueron
satisfactorios para los fenoles ambientales, como lo demuestra la baja
desviación estándar relativa (RSD <26%) obtenida utilizando controles
internos y material de referencia del Instituto Nacional de Estándares y
Tecnología de Noruega. Además, para BPA y TCS, dos comparaciones
diferentes entre laboratorios mostraron una puntuación z baja (entre
-1,30 y 0,09) y concentraciones dentro del rango de tolerancia2.
Para corregir la dilución urinaria, se midieron tanto la creatinina como
la gravedad específica (SG) en todas las muestras de orina puntuales.
Las concentraciones ajustadas de SG se utilizaron en los análisis
estadísticos, porque las concentraciones de SG se ven menos afectadas
por edad, sexo, IMC, masa muscular, dieta, actividad y estación en
comparación con las concentraciones de creatinina2.
Por su parte, para la cuantificación de los ftalatos, se ejecutó un
método analítico preciso, sensible y automatizado para medir 12
metabolitos de ftalato (libres y conjugados) en orina humana, utilizando
extracción en fase sólida en línea junto con cromatografía líquida de
alta resolución - ionización por electropulverización - espectrometría
de masas en tandem que requirió un pequeño volumen de muestra
de orina
(300 µL). Los metabolitos de ftalato glucoronidado se desconjugan
mediante incubación con la enzima glucoronidasa (Escherihia coli
-K 12),
y la reacción se detiene añadiendo ácido fórmico. Ésta es la única
preparación de muestra necesaria antes de inyección en el sistema de
conmutación de columna. Por tanto, el método implica un mínimo de
manipulación de muestras y minimiza las posibles contaminaciones del
entorno3.
El método se validó mediante la adición de orina sintética a niveles de 5
a 8 en el rango de 0,1 a 500 ng de metabolitos de Ftalato/ml de orina
sintética. El método es sensible con límites de detección en el rango
bajo de nanogramos y rápido con un tiempo de ejecución total de
aproximadamente 25 min. La precisión estuvo entre el 90 y el 100% y la
desviación estándar fue inferior al 20% para la mayoría de los
compuestos. La alta sensibilidad, alto rendimiento y la manipulación
manual mínima hacen que el método sea adecuado para estudios de
biomonitoreo a gran escala3.
Este método se aplicó para la determinación de metabolitos de ftalatos
en muestras de orina de 116 mujeres embarazadas, un subproyecto dentro
del Estudio de cohorte de madres e hijos de Noruega. Concentraciones de
todos los doce metabolitos de ftalato fueron> LOQ en el 100% de las
muestras analizadas. Las concentraciones urinarias medias para
diferentes metabolitos de ftalatos variaron de 1 a 100 ng/mL, las
concentraciones más altas fueron observadas para metabolitos de
di-2-etilhexil ftalato (DEHP) y las más bajas para metabolitos de
di-iso-nonil ftalato (DiNP). Las concentraciones urinarias de la mayoría
de los metabolitos de los ftalatos en el presente estudio se encuentran
en el mismo rango reportado en otros estudios de mujeres embarazadas3.
Se controlaron los sesgos de selección mediante la inclusión del total de
muestras disponibles y asignación aleatoria del biomarcador a analizar,
y los sesgos de información mediante la inclusión de variables que
tuviesen más del 90% de la información disponible.
Se realizó un análisis descriptivo, donde se calcularon medidas de
frecuencia absoluta y proporciones, y para las variables cuantitativas,
se probó normalidad con la prueba de Shapiro Wilk y se
calcularon
medidas de resumen (medidas de tendencias central, medidas de posición,
medidas de disposición y medidas de forma). Se identificaron valores
extremos y se excluyeron del análisis, especialmente en los hallazgos de
las mediciones de concentraciones de ftalatos. Además, se realizó
transformación logarítmica de los mismos para que se distribuyeran
normal. Finalmente, los resultados se presentaron mediante tablas,
gráficas y texto.
Consideraciones éticas
El estudio tuvo en cuenta las consideraciones éticas establecidos
en el Código de Ética Médica de Núremberg del 20 de agosto de
194738, la Asociación
Médica Mundial (AMM) promulgados por medio de la Declaración de
Helsinki, según 64ª Asamblea General, realizada en Fortaleza,
Brasil, en Octubre de 201339 y la Resolución 8430 de
199340. La
participación de las mujeres fue voluntaria y que se firmó
consentimiento informado, además en el caso de menores de 18
años se contó con el asentimiento de participación de sus padres
o representantes legales. El proyecto se aprobó mediante acta N°
103 del 07 de marzo del 2017 por parte del Comité Institucional
de Ética en Investigación en Seres Humanos de la Universidad
CES.
Resultados
Características demográficas
En total se aplicaron 400 encuestas a gestantes de la Metrosalud
y la red de Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud
(IPS) Génesis de la ciudad de Medellín, durante los meses de
marzo a noviembre de 2018. El promedio de edad fue de 24,4 años
(DE:±5,8), el 64% de las gestantes reportó un nivel de
escolaridad de secundaria completa e incompleta, el 51,3% era de
estrato socioeconómico dos, el 97,5% residía en zona urbana, el
67,5% pertenecía al régimen subsidiado, el 79,6% convivía con su
pareja, el 30,8% tenía ingresos familiares al mes inferiores a
un salario mínimo mensual legal vigente ($781.242), la media de
asistencia a controles prenatales fue 6 (DE:±2), la obesidad
pregestacional fue del 16,8% (Tabla 2).
Tabla 2.
Distribución según características demográficas de las
gestantes de Metrosalud e IPS Génesis, Medellín,
2018
Variables
n
%
Nivel educativo
Sin escolaridad
1
0,3
Estudios primarios
completos/incompleta
25
6,2
Estudios secundarios
completos/incompleta
256
64,0
Estudios técnicos/tecnológicos
completos/incompleta
96
24,0
Pregrado
21
5,2
Postgrado
1
0,3
Estrato socioeconómico
Estrato uno
124
31,0
Estrato dos
205
51,2
Estrato tres
57
14,2
Estrato cuatro
11
2,8
Estrato cinco
3
0,8
Procedencia
Urbana
390
97,5
Rural
10
2,5
Afiliación a salud
Régimen subsidiado
270
67,5
Régimen contributivo
94
23,5
Régimen especial
17
4,3
Vinculada
19
4,7
Estado civil
Con pareja
288
72,0
Sin pareja
74
18,5
Sin información
38
9,5
Ingresos familiares
mensuales
≤ $781.242 (1 smmlv)
121
28,9
$781.242 A $2.343.726 (1 a 3 smmlv)
253
60,4
> $2.343.726 (> 3 smmlv)
19
4,5
Sin información
26
6,2
Fuentes de exposición a ftalatos
Exposición en la infancia. Al evaluar la exposición ambiental de
las gestantes en sus primeros 10 años de vida, se encontró que
el 7,4% de ellas residían en zona rural (granja, finca, vereda o
corregimiento), el 17,8% vivió tres meses sin interrupción en
zona rural, cuando tenían en promedio una edad de 5,7 años (±
5,1). Además, el 37,6% vivían con padres, cuya ocupación fue el
trabajo agrícola, el 97,5% convivió con perro o gato en su
infancia, el 14,7% con vacas y el 15,7% con caballos.
Exposición en la vivienda. Se observó que el
9,4% de las
gestantes comparten sus servicios sanitarios con otros hogares,
el 61% reportó que son las encargadas principales de realizadas
las tareas domésticas, el 30% siempre recibe ayuda en las tareas
domésticas del hogar. En cuanto a la exposición por el tráfico
vehicular y residuos de la calle, el 36,8% de las participantes
residen en lugares donde transitan carros de manera continua, el
66,3% de las casas tienen al menos una ventana que da a la
carretera, en el 48,7% de estas casas permanece con las ventanas
abiertas y el 3,7% de las gestantes notificaron que residen en
lugares no pavimentados.
Entre otras variables de exposición a estos contaminantes
químicos en la vivienda es importante señalar que el 22,9%
reportó que en los últimos seis meses se realizaron
construcciones al interior de la casa, el 46,5% tenían mascotas,
y de estas 70,1% reportó tenencia de perros, 45% gatos, 16,8%
pájaros y 7% peces. Al indagar si en los últimos seis meses, el
interior de la casa se inundó con aguas lluvias o provenientes
de la calle, el 11,4% reportó de manera afirmativa, mientras que
el 25% notificó que la casa donde habita presenta con mucha
facilidad humedad, lana, moho o verdín y el 44% informó que esto
se presentó en el último año. Asimismo, el 3,9% de las
participantes tenían su cocina ubicada en el mismo lugar donde
dormían.
Exposición por el uso de productos químicos
domésticos. Se
encontró que en promedio las gestantes tienen contacto con
productos como cloro, limpia muebles, limpia vidrios, limpia
pisos y ambientadores, 6 días a la semana (±2,3 días). Las
proporciones de uso de productos químicos domésticos fueron
cloro (83,2%), limpia muebles (11,7%), limpia vidrios (28,3%),
limpia pisos (64,6%) y ambientadores (66,7%).
Exposición por el uso de plaguicidas e
insecticidas. Se indagó
por la presencia de insectos en el hogar en los últimos seis
meses, a lo cual el 71,9% de las participantes declararon que
hubo presencia de mosquitos, cucarachas, arañas, moscas,
hormigas o ratones. Se observó que la prevalencia de uso de
plaguicidas para eliminar estos insectos y roedores fue del
52,8%, y de esta proporción el 59,5% fue aplicado directamente
por las gestantes; siendo el aerosol el tipo de plaguicida más
utilizado (77,6%). El 5,3% de las residencias de las
participantes se ubicaban cerca de fincas o invernaderos, el
11,9% tenía jardín en su casa y de estas el 10% lo fumigaba
directamente.
Exposición por el humo de tabaco. Se evidenció
que la prevalencia
de consumo de cigarrillo en algún momento de la vida fue del
42,1% y el promedio de edad de inicio de consumo fue 16,5 años
(±6,4 años), mientras que la proporción de consumo actual fue
del 4,4%. Además, el 32,2% de las gestantes notificaron que
otras personas fuman cigarrillo en el hogar. El 16,2% reportó
que prepara comidas fuera de la casa en lugares donde se fuma,
con un promedio de 8 días al mes (±10,2 días) y el 29,3%
notificó que acudía a lugares donde se fumaba, con una media de
12 días al mes (±12,5 días).
Exposición por el consumo de sustancias psicoactivas
(SPA) y
estilo de vida. Se reportó que el 26,1% consumía
alguna SPA y
las prevalencias de estas fueron, marihuana (38,3%), perico
(7,2%), inhalantes (7,5%), cocaína (2,1%) y alcohol (25,4%).
Entre los hallazgos que midieron la exposición por estilo de
vida durante la gestación, se observó que el 42,1% de las
mujeres se tiñó, onduló o alisó el cabello, con un promedio de
3,74 veces (±5,37 veces), el 4,4% usó cosméticos faciales y/o
corporales, con una media de uso de 5,29 días a la semana
(±2,41); el 32,2% reportó que redujo el uso de cosméticos, una
vez se enteró de su embarazo. Además, el 16,2% informó que
utilizó platos o recipientes de plástico para calentar alimentos
en el microondas y el 29,3% utilizó recipientes de plástico para
almacenar o servir los alimentos.
Exposición laboral. Se evidenció que 4,8% de las
gestantes
laboraban como cajeras de empresas, 5,3%) como personal de
limpieza, 1,3% como asistentes de belleza y/o estética y
0,5%como personal operario de fábrica de químicos.
Cuantificación de metabolitos urinarios.
El promedio de muestras entregadas por cada gestante fue de 10,82
± 6,77, siendo 0 el valor mínimo y 20 el valor máximo. Se
observó que del total de mujeres embarazadas incluidas en el
estudio, el 90,7% entregó al menos una muestra de orina, entre
los motivos que explican la proporción restante se destaca,
aborto espontáneo o inducido, traslado a otro municipio, o
decisión propia de no entregar ninguna muestra. El 12,5% de las
participantes entregó 20 muestras de orina, el 3,3% 19 muestras
y el 8,8% 18 muestras del biomarcador. De este subgrupo fueron
seleccionadas las 38 muestras que se enviaron al Laboratorio de
Química Analítica del Instituto Nacional de Salud Pública de
Noruega, para la determinación de las concentraciones de los
metabolitos de ftalatos.
Para la determinación de los ftalatos, también se presentan los
hallazgos ajustados por gravedad específica y se calculó el
límite de detección (LOD) y límite de cuantificación (LOQ) (Tabla 3). Se observó que la media geométrica
de Di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) en orina materna fue de
162,72 µ/L (IC95%: 135,65 - 195,21), la menor
concentración
hallada fue de 57,07 µ/L y la mayor concentración estimada fue
de 602,62 µ/L. También se describen los metabolitos primarios
del DEHP (MEHP, MEHHP, MEOHP, MECPP) y otros metabolitos de
ftalatos.
Tabla 3.
Medidas de resumen de las concentraciones de fenoles en
orina de las gestantes, sin ajustar por gravedad
específica
Diferentes estudios en el mundo han analizado la exposición intrauterina
a ftalatos y han cuantificado los metabolitos en orina, entre ellos,
Uppsala; Suecia5, Dutch,
Zwolle; Holanda8, estudio de
cohorte de Rhea, Creta; Grecia12,29, CHAMACOS, California; EEUU30,31,
MOCEH, Seoul; Korea del Sur32, HOME, Cincinnati; EEUU33, CCCEH, New York; EEUU34-36,
MOUNT SINAI, New York; EEUU41,42, estudio de cohorte EDEN, Nancy;
Francia43, INMA; Sabadell;
España44, LIFE, Michigan and
Texas, EEUU45, MIREC (por su
nombre en inglés: Maternal-Infant Research on Environmental
Chemicals),
10 ciudades de Canadá46,47, NORWEGIAN, estudio nacional de
Noruega48, AMETS, Western;
Australia49, ODENSE;
Dinamarca50, PROTECT (por su
nombre en inglés: Puerto Rico Testsite for Exploring Contamination
Threats), Karso; Norte de Puerto Rico51, cohorte de Taipei; Taiwán52, LW (Laizhou; Wan)
China53. Sin embargo, en
Latinoamérica sólo se encuentran hallazgos de la cohorte de Perú en
Trujillo54, mientras que en
Colombia, este es el primer estudio con esta finalidad55.
Estos estudios varían según su tamaño de muestra, donde MIREC4,5 y
PROTECT6 son las más grandes
con 2000 y 1003 gestantes incluidas respectivamente. En su orden
decreciente también se encuentran MOCEH n=7577, EDEN n=5208, Rhea n=5009,10 y
Laizhou-Wan n=49611,
las demás varían entre 470 y 26, siendo precisamente la cohorte AMETS
(Australian Maternal Exposure to Toxic Substances)12 la que tiene menos mujeres
embarazadas
(n= 26); por su parte, la cohorte SAMI (Salud Ambiental Materna
e Infantil) incluyó 400 gestantes en el reclutamiento, aunque se declara
que por factibilidad el análisis de la concentración de fenoles,
ftalatos, parabenos y triclosán solo se logró hacer en 37 pools
de
muestras de orina de las gestantes.
Dos singularidades caracterizan a este estudio al compararlo con otros en
el mundo, primero, se sugiere que es el único estudio en el continente
americano que ha medido 20 muestras de orina puntual en gestantes, y
esto, teniendo en cuenta la variabilidad intraindividual56 y la vida media de los
metabolitos de los disruptores endocrinos obesógenos (menos de 6 horas
para eliminación58 y máximo
dos días para excreción urinaria57), representa una medición fiable de la
exposición media durante el primer trimestre de embarazo tal como lo
demuestran los hallazgos de la cohorte Sepages en Francia que
logró
medir hasta 42 muestras por mujer durante el segundo y tercer trimestre
del embarazo, y a los 2 meses y 12 meses postparto16 y segundo, es el único estudio en
Colombia que ha medido ftalatos.
Considerando algunas covariables trasversales en la caracterización del
estudio, se resalta la edad como una importante proxy de
exposición a
disruptores endocrinos, dado que los obesógenos son bioacumulables y
lipofílicos, por ello, se comparó la media de edad (años) y se halló que
esta fue menor (24,4 ± 5,8), al compararlos con los resultados Vafeiadi
et al. 9,10 (29,4 ± 5,1), Ashrap et al.
6 (29,4 ± 5,1), Huang et
al. 17 (31,7 ± 4,4)
y Ding et al. 11
(28,1 ± 4,5). Sin embargo, se aclara que la concentración de ftalatos,
no depende sólo de la edad sino de la continuidad, el gradiente de
exposición y la vida media de los metabolitos.
La edad de las gestantes también fue similar al perfil sociodemográfico
de las maternas participantes del estudio realizado por Molina et
al.18, ejecutado en
Medellín entre 2010 y 2017, donde se identificó que las maternas
tuvieron una mediana de edad de 24 años y 75,4% de las participantes se
encontraban entre los 19 y 34 años. Además, Agudelo et al.19, encontró que el 78,7%
tuvieron seis o más controles prenatales y el 59,8% de las madres fueron
multíparas en una institución pública de Medellín; hallazgos que son
similares a esta investigación, donde la media de los controles fue 6.
Estos resultados se encuentran en total consonancia con el marco legal y
de constitución de la población objeto de atención de la IPS de
Metrosalud, institución de carácter público que atiende en mayor
proporción pacientes del régimen subsidiado y de los estratos
socioeconómicos bajos de la ciudad.
Asimismo, se vislumbra que la obesidad pregestacional es un predictor de
adiposidad postnatal como de mayor concentración de obesógenos en
gestantes, dada su afinidad lipofílica, por lo cual, es interesante
observar cómo la proporción de esta variable (16,8%), es inferior a lo
encontrado en los estudios MOCEH (27,8%)7, CHAMACOS (26,1%)20,21, HOME (26%)22, CCCEH (20,3%)23-25, LW
(19,8%)11, igual a lo
reportado en PROTECT (16,8%)6
y superior a los hallazgos de MIREC (14%)4,5, Rhea (13%)9,10, Taipei
(11,7%) y Mount Sinai (8,7%)42.
Este estudio demostró que la proporción de gestantes con bajos ingresos
fue del 30,8%, el cual, es superior a los hallazgos de las cohortes que
se condujeron en Karso, Puerto Rico (29%)6, Cincinnati, EEUU (27%)22, Seoul, Korea del Sur
26,4%)7 y 10 ciudades de
Canadá4,5
(17,9%)4,5,
además, fue inferior a los estudios desarrollados en Lima, Perú
(63%)26, Laizhou-Wan, China
(60,7%)11 y California, EEUU
(38,3%)20,21, donde se resalta con especial énfasis
los hallazgos de Colombia y Perú, observándose que al comparar con las
demás cohortes del mundo, se encuentran proporciones más altas de bajos
ingresos, lo cual, se ha demostrado ser un factor que explica las
inequidades en salud materno infantil27.
En la evidencia científica publicada se observa mucha heterogeneidad
entre los estudios respecto a la baja escolaridad, LW (47%)11, CHAMACOS (44,4%)20,21,
MOCEH (6%)7, ODENSE (27%)28, INMA (25%)29, Peru (20%)26, Taipei (19,8%)17, Rhea (18,4%)9,10, HOME
(11%)22, MIREC (8,6%)4,5, PROTECT
(8,3%)6. Sin embargo, en los
hallazgos de este estudio se observó una proporción del 70,5%,
diferencia considerable que puede ser explicado por la configuración
misma de la cohorte, la cual, se limitó a incluir gestantes que asisten
a una red de instituciones de salud contradas para la atención de
personas con este perfil socioeconómico.
Esta investigación exploró las principales fuentes de exposición
ftalatos, incluida la ingesta de alimentos ultraprocesados, el uso de
productos químicos domésticos, la absorción dérmica mediante el uso de
productos para el cuidado personal, tabaco de segunda mano y estatus
económico, hallazgos que se encuentran en concordancia con las
publicaciones de Ashrap6,
quien demostró que las gestantes que reportaron usar agua embotellada
para cocinar tenían concentraciones urinarias de MEP significativamente
más altas en comparación con aquellos que utilizaron el sistema público
de suministro de agua en Puerto Rico30,31. Es interesante
notar que en otros estudios también se encontraron concentraciones
urinarias más altas de obesógenos en mujeres que informaron haber usado
perfume o cosméticos32-34.
En específico, el estudio de Valvi et al35. demostró que los determinantes de
ftalatos en la cohorte INMA en España fueron: sobrepeso, educación,
clase social baja, consumo menos frecuente de alimentos orgánicos, uso
de productos de limpieza para el hogar, consumo de agua embotellada,
consumo de alimentos enlatados/plástico, y uso de recipientes de
plástico para calentar alimentos. En esta misma línea este estudio
exploró algunas de estas fuentes de exposición.
Respecto a la cuantificación de los metabolitos de fenoles es importante
evocar que los ftalatos son utilizados en una gran variedad de
productos, entre ellos materiales de construcción, piezas de
automóviles, dispositivos médicos, envasado de alimentos, cosméticos,
perfumes, juguetes, mordedores, adhesivos, pinturas, suelos,
lubricantes, lacas para el cabello, champús, jabones, esmaltes de uñas,
y detergentes59-61, y debido a su presencia ubicua y la
exposición generalizada, sus metabolitos son uno de los químicos
ambientales más examinados en los estudios de biomonitoreo en
humanos62,63.
Diferentes estudios en el mundo han cuantificado los niveles de
exposición de los ftalatos en mujeres embarazadas, MEP ha sido el
metabolito de ftalato predominante encontrado en muestras de orina de
gestantes de Estados Unidos; MT SINAI (385,8 µg/L)42, España; INMA (324,0 µg/L)44, Puerto Rico; PROTECT
(102,2 µg/L)51, Estados
Unidos; NHANES (76,5 µg/L), Perú; PERU (32,2 µg/L)54 y Canadá; MIREC (32,0 µg/L)46, mientras en las mujeres de
la cohorte SAMI de Colombia, se encontraron concentraciones de MEP de
165,6 µg/L.
En la Figura 1 se comparan otros metabolitos medidos en
la orina materna de las participantes de SAMI y diferentes cohortes del
mundo, donde interesantemente se observa cómo las concentraciones de los
metabolitos MnBP, MEHP, MEHHP, MEOHP son superiores a los hallazgos de
los estudios INMA, MT SINAI, PROTECT, NHANES, PERU y MIREC, situación
que podría ser explicada por los estilos de vidas de las participantes
en cuanto al uso frecuente de cosméticos corporales, faciales y del
cabello.
Figura 1. Comparación de la concentración de metabolitos en cohortes
del mundo42,44,46,51,54.
La principal limitación del estudio es que sólo se pudo analizar el
pool
de orinas de 37 mujeres embarazadas por temas de factibilidad, lo
cual,
redunda en poca potencia estadística. Además, entre las limitaciones
no
sólo de esta investigación sino de las demás en el mundo radica en
que
algunos potenciales confusores como la ingesta de alimentos
procesados y
el uso de recipientes de plástico para el almacenamiento y
preparación
de los alimentos, no fueron incluidos, por lo cual, existe una gran
necesidad que en los estudios observacionales se controlen las
características de la dieta como una posible fuente de exposición a
BPA.
Además, teniendo en cuenta que los disruptores endocrinos obesógenos
pueden actuar de manera combinada, es necesario detectar la
presencia de
otros tóxicos como piretroides, carbamatos, ácidos perfluorados,
glifosato, entre otros.
Otra limitación importante en los estudios se relaciona con la
evaluación
de la exposición, pues las concentraciones de los químicos en
algunas de
las cohortes, se han determinado a partir de una sola medición, y de
acuerdo con la toxicocinética de este compuesto, se puede clasificar
erróneamente la exposición36.
Además, dado que los datos de los estudios observacionales que
respaldan
la asociación entre la exposición prenatal a ftalatos y la obesidad
infantil aún están muy limitados a estudios transversales, es
necesario
la realización de más estudios prospectivos que implementen una
rigurosa
medición de la dieta, la utilización de recipientes de plástico y la
evaluación objetivo de las concentraciones de obesógenos durante la
vida
intrauterina, para comprender el impacto potencial de esta
exposición en
el desarrollo de enfermedades metabólicas, especialmente en América
Latina.
Considerando que la vida intrauterina y los primeros años de vida del
niño representan la ventana crítica de exposición a obesógenos,
algunos
países han adoptado como medida de precaución, la expedición de
normatividad que prohíbe el uso de biberones y recipientes de
plásticos
para la alimentación de los infantes37, esto argumentado en el hecho de
que a
pesar de los esfuerzos realizados por la industria para reducir la
exposición por medio de la generación de otras alternativas
químicas,
con moléculas estructuralmente similares, estudios iniciales
sugieren
que compuestos como BPS y BPF, también se comportan como disruptores
endocrinos61, por ello se
recomienda que se consideren los estudios epidemiológicos.
Si bien esta investigación ha generado evidencia científica respecto
a
las fuentes de exposición y cuantificación de ftalatos para la toma
de
decisiones en salud pública, se plantean algunas proyecciones para
dar
continuidad a esta línea de investigación, respecto al estudio, así:
a)
analizar más muestras de orina de las gestantes tanto del pool, como
las
muestras puntuales, b) medir otras exposiciones en este biomarcador
humano (orina): glifosato, carbamatos, ácidos perfluorados,
pesticidas
organofosforados, organoclorados, bifenilos policlorados, éteres
difenílicos polibromados, humo de tabaco ambiental, c) evaluar el
efecto
de los ftalatos con los desenlaces al nacer y d) estudiar cómo la
exposición prenatal a estos compuestos disruptores endocrinos tiene
un
efecto sobre desenlaces metabólicos, reproductivos, neurodesarrollo,
alérgicos y respiratorios.
Conclusiones
Las principales fuentes de exposición a ftalatos son el uso de químicos
domésticos en el hogar, la exposición a tabaco de primera y segunda
mano, el consumo de sustancias psicoactivas y el uso frecuente de
cosméticos faciales y corporales. Las concentraciones de MnBP, MEHHP y
MEOHP en la orina de gestantes son superiores a los hallazgos en el
mundo, lo cual, implica iniciar procesos de biomonitoreo y educación en
los programas de control prenatal. Este es el primer estudio en Colombia
que caracteriza las fuentes de exposición y cuantifica las
concentraciones urinarias de ftalatos en gestantes.
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