Aplicaciones terapéuticas del eculizumab

Aplicaciones terapéuticas del eculizumab

Therapeutic applications of eculizumab

Como citar: Campos-González N, Ruiz-Jiménez S, Rodríguez-Jiménez J, Chacón-Jiménez L. Aplicaciones terapéuticas del eculizumab. Univ Salud. 2022; 24(2):184-96. DOI: https://doi.org/10.22267/rus.222402.271.

Resumen

Introducción: El eculizumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG diseñado para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), en el que su diana farmacológica forma parte del sistema del complemento. Su mecanismo de acción ha permitido implementarlo en el tratamiento de enfermedades huérfanas, como el síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa), trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO) y miastenia gravis, cuya incidencia, es baja. Asimismo, es viable en el tratamiento de Guillain Barré y el síndrome antifosfolípido catastrófico (CAPS). Objetivo: Evidenciar aplicaciones terapéuticas del eculizumab y beneficios más significativos en algunos padecimientos. Materiales y métodos: Se realizó búsqueda bibliográfica en el periodo 2010-2021, en bases de datos: Google Scholar, Science Direct, PubMed y Scielo, utilizando como palabra clave “eculizumab”. Posteriormente, se afinó la búsqueda utilizando palabras claves asociadas a enfermedades tratadas con este medicamento. Resultados: Se identificó el mecanismo de acción del fármaco y su efecto sobre la patogénesis de hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome urémico atípico, miastenia gravis generalizada refractaria, trastorno del espectro de la neuromielitis óptica, síndromes antifosfolípidos catastrófico y Guillain-Barré. Conclusiones: El eculizumab tiene una alta seguridad y capacidad para tratar y disminuir síntomas de diversas enfermedades que involucran el sistema del complemento.

Palabras clave: Eculizumab; activación de complemento; inmunoglobulinas, enfermedades raras.

Abstract

Introduction: Eculizumab is an IgG type monoclonal antibody designed to treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and its pharmacological target is a member of the complement system. Its mechanism of action has permitted its use in the treatment of orphan diseases such as atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), neuromyelitis optic spectrum disorder (NMOSD), and myasthenia gravis, all of which have a low incidence. Likewise, eculizumab is a viable treatment for Guillain Barré and catastrophic antiphospholipid syndrome (CAS). Objective: To describe the therapeutic applications of eculizumab and its most significant benefits in some illnesses. Materials and methods: A bibliographic search was carried out during the 2010-2021 period in Google Scholar, Science Direct, PubMed and Scielo databases using the keyword eculizumab. Then, the search was refined by using keywords associated with diseases treated with this medication. Results: The mechanism of action of the antibody and its effect on the pathogenesis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, atypical hemolytic uremic syndrome, refractory generalized myasthenia gravis, neuromyelitis optic spectrum disorder, catastrophic antiphospholipid syndrome, and Guillain Barré were identified. Conclusions: Eculizumab has high safety and capacity in treating and diminishing symptoms of diverse illnesses, which involve the complement system.

Keywords: Eculizumab; complement activation; immunoglobulins; rare diseases.


Introducción

El eculizumab es un anticuerpo monoclonal de tipo inmunoglobulina G (IgG)1 el primero en su tipo, desarrollado por la compañía Alexion Pharmaceuticals. Surge como tratamiento de una enfermedad de muy baja prevalencia: la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). Fue registrado como un fármaco huérfano y aprobado de forma acelerada en 2007 por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA)2.

Este fármaco, conocido comercialmente como Soliris®, actúa bloqueando la proteína C5 del complemento, inhibiendo la activación del sistema de complemento. Sin embargo, su mecanismo de acción y su implementación en el tratamiento de enfermedades huérfanas, como el síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa), el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO) y la miastenia gravis, al igual que otras enfermedades, es baja3. Igualmente, es viable en el tratamiento de Guillain-Barré y en el síndrome antifosfolípido catastrófico (CAPS) al disminuir la sintomatología4,5.

Algunas de las ventajas que posee este medicamento es que no genera inmunogenicidad ni inflamación4, y en el caso particular de la HPN disminuye la probabilidad de trombosis3. No obstante, entre sus desventajas se encuentra el aumento en la susceptibilidad a infecciones, como la ocasionada por Neisseria meningitidis, razón por la cual requiere la vacunación con mínimo dos semanas de antelación4. Otra desventaja que se ha encontrado es que no evita la hemólisis extravascular ni trata el fallo en la médula ósea3.

En cuanto al precio de este medicamento, una dosis de 300mg/30mL tiene un costo aproximado a $261 USD en Estados Unidos6. Las dosis que se tienen que administrar a los pacientes son altas y constantes, en promedio cada dos semanas hasta que se indique lo contrario; por tanto, se convierte en un medicamento muy costoso para los sistemas de salud de algunos países6.

Sin embargo, en países como Argentina7, Colombia8, España9 y México10,11 es comercializado y se encuentra presente a nivel privado como respuesta a la necesidad del tratamiento y mejorar la calidad de vida de pacientes con enfermedades huérfanas como las antes citadas.

Por lo anterior, el objetivo de esta revisión es evidenciar aplicaciones terapéuticas del eculizumab y beneficios más significativos en algunos padecimientos. Esta revisión bibliográfica que expone las ventajas del eculizumab, así como su mecanismo, su síntesis, propiedades farmacocinéticas y aplicaciones terapéuticas en otras enfermedades que se han visto beneficiadas con este medicamento2.


Materiales y métodos

El método de recopilación de información se hizo mediante la búsqueda sistemática en las siguientes bases de datos: Google Académico, Pubmed, Science Direct y Scielo restringiendo los resultados a artículos publicados desde el 1 de enero de 2010 al 31 de diciembre de 2021. Se empleó como palabra clave “eculizumab”, después de afinar la búsqueda se empleó las palabras clave asociadas a enfermedades tratadas con este fármaco: síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa), trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO) y miastenia gravis.

Después de revisar los resúmenes, se seleccionaron aquellos artículos que mencionaban la fisiopatología de la enfermedad, los beneficios que el paciente podría recibir al tratarse con eculizumab o bien sus posibles riesgos. Por último, a modo de complemento, se consultaron algunos libros de texto para sustentar conceptos básicos.


Resultados

En la Tabla 1 se evidencia los resultados obtenidos de la búsqueda sistemática realizada en las bases de datos mencionadas. Se seleccionaron 45 artículos. Después de revisar los resúmenes, se seleccionaron aquellos artículos que mencionaban la fisiopatología de la enfermedad, los beneficios que el paciente podría recibir al tratarse con eculizumab o bien sus posibles riesgos. Por último, a modo de complemento, se consultaron algunos libros de texto para sustentar conceptos básicos.

Tabla 1. Resumen de resultados obtenidos de la búsqueda relacionada con “eculizumab” y algunas enfermedades en varias bases de datos
Palabras Bases
Google Académico PubMed Scielo Science Direct
Eculizumab 17.200 1 842 35 3.524
Hemoglobinuria paroxística + eculizumab 297 5 3 37
Paroxismal nocturnal hemoglobinuria + eculizumab 5.110 408 6 862
Síndrome urémico hemolítico atípico + eculizumab 316 11 13 53
Uremic hemolytic syndrome + eculizumab 7.520 773 16 1.297
Miastenia gravis + eculizumab 1.530 1 0 11
Trastorno del espectro de la neuromielitis óptica + eculizumab 26 0 0 3
Neuromyelitis optica spectrum disorders + eculizumab 1.020 61 0 194
Guillain Barré + eculizumab 904 17 0 217
Síndrome antifosfolípido catastrófico + eculizumab 53 0 0 15
Antiphospholipid antibody syndrome + eculizumab 2.550 10 0 482

Discusión

Debido a que la diana farmacológica del eculizumab forma parte del sistema del complemento, es importante discutir previamente cómo se da este proceso inmunológico, sus vías de activación, funciones y qué parte del mismo se ve afectado en ciertas patologías.

Sistema del complemento

El sistema del complemento es un proceso en cascada compuesto por más de 30 proteínas y glicoproteínas sintetizadas en los hepatocitos, las cuales se designan con la letra C y un número del 1 al 9. Estas proteínas viajan en sangre como proenzimas (forma funcional inactiva) que al activarse funcionan como enzimas proteolíticas; es decir, son capaces de escindir otras proteínas del complemento4,5,12.

La escisión proteolítica elimina al fragmento inhibidor, al fragmento peptídico resultante se le designa la letra “a” si es un fragmento pequeño y si es un fragmento grande se le designa con la letra “b”. Los fragmentos “b” se unen al elemento diana mientras que los fragmentos “a” se unen a receptores específicos de diferentes células inmunes que participan en el proceso de inflamación5.

A continuación, se describe tres vías de activación del complemento, las cuales pueden involucrar elementos del sistema inmune innato o adaptativo12.

Vías de activación del complemento

  1. La vía clásica se da tras la unión del complejo antígeno-anticuerpo, que activa la convertasa C3 clásica (C4b+C2a)4.
  2. La vía de las lectinas que se activa cuando la lectina de unión a manosa (MBL) reconoce residuos de manosa en glicoproteínas y carbohidratos presentes en la superficie de algún patógeno. Las células humanas están recubiertas por residuos de ácido siálico y cuando carecen de este compuesto, la MBL lo reconoce como extraño. En esta vía también se activa la convertasa C3 clásica5.
  3. La vía alterna, por su parte, se activa cuando el C3b (producto de la hidrólisis de C3) forma enlaces covalentes con proteínas o polisacáridos presentes en la superficie del antígeno. El complejo C3b-antígeno se une a la proteína Factor B (C3b-antígeno+Factor B) y por acción de una proteasa plasmática llamada Factor D se convierte en el complejo C3bBb (convertasa C3 de la vía alterna)5,12.

Tal y como se mencionó anteriormente, el sistema del complemento es un proceso en cascada y el complejo C3bBb funciona también como una enzima proteolítica que descompone más C3 amplificando el proceso porque hay más C3bBb y más C3 para producir más y más moléculas de C3b y C3bBb capaces de unirse a más antígenos12.

Ahora bien, las moléculas adicionales de C3bBb y C3b forman la convertasa C5 (C3b + Bb + C3b), que se encarga de escindir a la C5 en C5a y C5b. La C5a estimula la inflamación (nótese la designación “a” es una molécula pequeña que puede difundir), mientras la C5b se une a la superficie de la célula diana creando un sitio de unión para los componentes del complejo de ataque a membranas (CAM). El CAM es un canal transmembrana compuesto por múltiples unidades de C9, que provocan la destrucción de la membrana microbiana12,13,14.

Entre las principales funciones del sistema del complemento están: opsonización y fagocitosis, depuración de inmunocomplejos y tejidos dañados, potenciación de la respuesta inmune humoral, reclutamiento de las células inflamatorias y lisis celular o bacteriana mediada por el CAM. El déficit o descontrol de alguno de los productos del complemento (C3a, C4a, C5a, C3b o C5b-9) puede ocasionar un aumento en la susceptibilidad a infecciones o el riesgo a desarrollar enfermedades autoinmunes5.

Al aumentar el riesgo de infecciones, se desarrolla una serie de inhibidores dentro del mismo sistema inmune encargados de regular la actividad biológica del sistema del complemento. El inhibidor de C1 (C1Inh) y la proteína de unión a C4b (C4bBP) controlan la vía clásica, la proteína cofactor de membrana (MCP o CD46) regula la actividad de las tres vías del sistema de complemento, así como el factor acelerador de la degradación (DAF o CD55) y el inhibidor de membrana de lisis reactiva (MIRL o CD59) es otra molécula importante en la regulación del complemento5,15,16.

Son muchas las patologías que se desarrollan producto de un fallo en la regulación del complemento, sobre todo en la vía de activación alterna. La aparición de lesiones por inflamación local (glomerulopatías), sistémica (enfermedades autoinmunes, sepsis severa, daño tisular por reperfusión) y daño celular por acción del CAM son algunas de las consecuencias4,16.

Mecanismo de acción del eculizumab

Dado que la proteína C5 es un mediador común en las tres vías del sistema del complemento y que su activación se da en un punto avanzado en la cascada, funciones tan fundamentales como la opsonización y fagocitosis de bacterias; así como la depuración de inmunocomplejos no se ven afectadas, de manera que la C5 se vuelve el blanco terapéutico más viable4.

Como ya se mencionó anteriormente, el eculizumab es un anticuerpo monoclonal con alta afinidad por la proteína C5, lo que le permite unirse a ésta y evitar que la convertasa de C5 alterna, con su capacidad proteolítica, escinda la C5 en C5a y C5b, productos que estimulan la inflamación y la unión a la superficie de la célula diana creando un sitio de unión para los componentes del CAM; sin embargo, en ciertas patologías esto ocurre en células propias2,17 (Figura 1).

Figura 1. Mecanismo de acción del eculizumab
Elementos del complemento: C3-C5-C5b. Complejo de ataque a membranas: CAM. Elaboración propia. Imagen creada con BioRender.
Figura 1

En resumen, el objetivo terapéutico del eculizumab es evitar un estado permanente o exagerado de inflamación y evitar la lisis de células humanas no dañadas.

Síntesis del eculizumab

El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado quimérico13 que consiste en una inmunoglobulina de IgG2 e IgG418 del tipo kappa compuesta de regiones constantes humanas y regiones determinantes de complementariedad (CDR) de origen murino, estos últimos en regiones variables humanas de cadena ligera y pesada. Este anticuerpo está integrado por dos cadenas ligeras de 214 aminoácidos y dos cadenas pesadas de 448 aminoácidos2.

Para sintetizar el eculizumab, se produjeron agrupaciones de anticuerpos monoclonales murinos anti-C5 humano que permitieron probar la capacidad que tenían para inhibir la lisis de eritrocitos de pollo, sensibilizados con anticuerpos por el complemento humano. Una vez identificados los candidatos más adecuados, se procedió a clonar, purificar y caracterizar su actividad funcional para identificar los anticuerpos anti-C52.

Entre los casi 30 000 hibridomas escaneados, se seleccionó el m5G1.1 mAb (un anticuerpo monoclonal) como el candidato más apto, pues este bloquea tanto la hemólisis mediante el CAM, como la generación de C5a en una proporción molar de anticuerpo C52.

Propiedades farmacocinéticas del eculizumab

La dosis del eculizumab depende del peso del paciente y de la indicación. Por esta razón, es necesario realizar un ajuste de dosis a los pacientes si estos tienen un peso corporal menor de 40 kg. Cabe recalcar que no se han hecho estudios farmacocinéticos en individuos sanos18, en poblaciones específicas (etnia, grupo etario o sexo) y tampoco en individuos con insuficiencia renal o hepática2.

Biotransformación

El medicamento abarca sólo aminoácidos naturales y carece de metabolitos activos y conocidos(4). Los anticuerpos humanos sufren digestión endocítica en las células que se encuentran en el sistema retículoendotelial19, y se catabolizan primordialmente por enzimas lisosómicas formando así aminoácidos pequeños y péptidos20.

Eliminación

Los anticuerpos monoclonales se eliminan por catabolismo o excreción biliar y no por medio de la orina, debido a que, por ser moléculas grandes, no pueden ser filtradas por los riñones18,21; excepto por condiciones patológicas como la proteinuria intensa, donde se han determinado concentraciones de eculizumab de hasta 56 µg/mL18. En caso de que lleguen a filtrarse pequeños fragmentos de anticuerpos, estos normalmente se reabsorben y se metabolizan en el túbulo proximal de la nefrona18.

La eliminación de anticuerpos IgG por medio de la excreción biliar se da en un porcentaje muy bajo; dado que la eliminación de IgG ocurre mayoritariamente por catabolismo intracelular gracias a la degradación lisosomal de aminoácidos, justo después de su captación, que se realiza por medio de la pinocitosis o endocitosis, ya sea en fase líquida inespecífica o mediada por receptores21.

Cabe mencionar que no se han realizado ensayos específicos para evaluar las vías de excreción/eliminación hepática, renal, pulmonar ni gastrointestinal del eculizumab2,22.

Aplicación terapéutica

El eculizumab fue pionero en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN); sin embargo, con el paso de los años se ha descubierto que este medicamento también ha sido útil en el tratamiento de otras patologías como el síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa), la glomerulonefritis C3, la preeclampsia con el síndrome HELLP, la miastenia gravis generalizada refractaria, el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO) y también la anemia hemolítica por crioaglutininas.

Algunas de las enfermedades más relevantes y con mayor cantidad de estudios asociados al uso del eculizumab se describen en detalle a continuación.

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN). Es probablemente la enfermedad que más se asocia al uso terapéutico del eculizumab y entre sus manifestaciones clínicas se encuentra la anemia hemolítica, fallo en la médula ósea y trombofilia23. Se da por una mutación adquirida en un gen del brazo corto del cromosoma X, el cual codifica para glucosil-fosfatidil-inositol (GPI), a partir de la expansión clonal de las células madre mutadas de un clon hematopoyético con la deficiencia en proteínas que normalmente están unidas a la membrana por el GPI24. Las células provenientes de esta célula madre pueden tener una deficiencia total (tipo III) o parcial (tipo II)25.

El GPI se encuentra en la membrana y algunos de los factores que se unen a esta molécula son el CD55 y el CD59, encargados de regular el sistema del complemento. Los pacientes con HPN no presentan estos factores, por lo que la actividad del complemento no puede detenerse y en consecuencia presentan hemólisis26.

La destrucción de los eritrocitos hace que se produzca anemia y que el paciente presente síntomas como fatiga, dolor abdominal, disfagia, disfunción eréctil, disnea, hemoglobinuria y trombosis. El único tratamiento conocido que resulta en la completa recuperación del paciente es el trasplante de médula ósea, pero para este procedimiento se necesita un donante compatible y la supervivencia es de un 50% a 60%2, por esta razón, este tipo de tratamiento se limita normalmente a pacientes jóvenes y con donadores muy específicos26.

Alrededor de un 50% de las personas diagnosticadas con esta enfermedad mueren26, la trombosis es uno de los mayores riesgos, particularmente en venas cerebrales y hepáticas. La expectativa de vida, una vez diagnosticada es aproximadamente 10 años contrario a 8 años en personas no tratadas24. Muchos pacientes son dependientes de transfusiones, porque es uno de los principales abordajes que se realizan; sin embargo, este tipo de tratamiento puede resultar contraproducente por los riesgos que representa26.

El tratamiento con eculizumab disminuye o puede llegar a eliminar la necesidad de transfusiones de sangre3 hasta en un 74%27; además reduce el riesgo de trombosis. Hasta el momento, este fármaco es el único aprobado por el FDA para el tratamiento de HPN3; sin embargo, hay estudios de otros medicamentos que se pueden estar desarrollando con el mismo fin. A pesar del uso del fármaco, la anemia y algo de destrucción extravascular va a seguir ocurriendo, porque no son blancos del medicamento y están asociadas a otras deficiencias26.

Como se mencionó, la hemólisis extravascular en estos pacientes se presenta por el depósito de C3d en los glóbulos rojos y podría ser lo que explica que los pacientes tratados con eculizumab obtengan un examen antiglobulina positivo directo, pero uno de IgG negativo. Además, desarrollan una anemia moderada y un recuento de reticulocitos alto28.

Por esta razón, es importante que los pacientes que tomen el medicamento sean monitoreados con un recuento de reticulocitos, lactato deshidrogenasa (LDH), recuento completo de glóbulos rojos y un perfil bioquímico semanalmente durante las primeras cuatro semanas y luego una vez al mes28. Esto se hace de esta manera porque esos son los tiempos en que se administran las dosis.

Se recomienda que el paciente sea tratado con 600 mg de medicamento en las primeras cuatro semanas y luego, se continúe administrando cada dos semanas una dosis de 900 mg. El suero concentrado del medicamento debe ser de 35 μg/mL18.

Tras la administración del fármaco, se observa una mejoría casi inmediata en los pacientes29, con una disminución significativa de los niveles de LDH (indicativo de la hemólisis intravascular), además se reducen o eliminan las transfusiones de sangre, se estabilizan los niveles de hemoglobina y mejora la fatiga. Al cabo de dos semanas se pueden alcanzar niveles casi normales en la mayoría de las variables25.

En resumen, los únicos dos métodos para curar esta enfermedad son el trasplante de médula ósea alogénico y el uso de eculizumab permanentemente30, por eso, contar con este medicamento es una opción menos invasiva para mejorar la calidad de vida de los pacientes, sin generar efectos secundarios significativos23.

En cuanto a la seguridad y eficacia de HPN se han hecho estudios para determinar la tolerabilidad y toxicidad del eculizumab, dentro de los cuales se han observado los siguientes efectos adversos: cefalea, nasofaringitis, náuseas, pirexia, mialgia, fatiga, herpes simple2, infección urinaria, infección respiratoria, sinusitis, infección vírica, trastornos psiquiátricos, insomnio, trastornos del sistema nervioso, mareos, dolor faringolaríngeo, tos, trastornos gastrointestinales, prurito, trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo, dolor de espalda, artralgia, dolor de las extremidades y calambres musculares22. La mayoría de los efectos se presentan como leves o moderados2,4, siendo la septicemia meningocócica la más grave2, e incluso, puede inducir a la muerte.

Síndrome Urémico Hemolítico Atípico (SUHa). Esta es otra enfermedad para la cual el eculizumab fue aprobado. El SUHa se clasifica dentro de las microangiopatías trombóticas (TMA) y su detección es bastante difícil, pues sus síntomas pueden traslaparse con otros de enfermedades relacionadas con esta categoría. Los síntomas incluyen: anemia hemolítica, trombocitopenia no inmune y fallo en órganos. Se da mayoritariamente en niños entre los seis meses y los cinco años, pero también puede darse en adultos, mayoritariamente en mujeres3.

En sí, lo que ocurre con esta enfermedad es una hiperactivación de la vía alterna del complemento (en la C3 convertasa) y una pérdida en la función de regulación. El C3 se sigue hidrolizando a C3b y esto conlleva a una deposición de C3b en la CAM, lo que produce eventualmente daño tisular31.

Como se puede observar, el síndrome es causado por defectos en la regulación del sistema del complemento. Estos defectos pueden ser adquiridos, heredados o una mezcla de ambos y lo que producen es la activación crónica e incontrolada del sistema del complemento, por lo cual se desencadena la activación de plaquetas, leucocitos y células endoteliales, además de microangiopatía trombótica sistémica, que afecta a múltiples órganos como el sistema nervioso central, riñones, corazón y tracto gastrointestinal (TGI)32.

Antes de que se descubriera que el eculizumab podía tratar el SUHa, el rango de mortalidad era muy alto (33% a 40%) durante las primeras manifestaciones clínicas32. Los pacientes llegaban hasta la etapa final de enfermedad renal y el tratamiento incluía infusiones de plasma33, que, si bien ayudaban a mantener los niveles de plaquetas y LDH, la desregulación del complemento y la microangiopatía trombótica se mantenían, haciendo que la cura no fuera del todo exitosa32. Además, después del primer año de tratamiento con plasma, se generaba daño renal permanente, una progresión en la enfermedad renal terminal o muerte32.

Una vez que los pacientes inician el tratamiento con eculizumab, se puede observar que los niveles de hemólisis disminuyen (medidos por LDH), el recuento de plaquetas aumenta y la creatinina disminuye y después de una semana, es posible que el paciente deje la terapia con plasma. Esto se termina de confirmar cuando después de 20 días, los niveles de hemólisis y plaquetas están normales y la creatinina se acerca mucho a la normalidad33.

La remisión clínica se da después de 60 días de tratamiento con el fármaco33. Se recomienda que la concentración de suero sea de 50 a 100 µg/mL25, además de una dosis de 900 mg semanalmente durante el primer mes y luego, a la quinta semana, la dosis debe ser de 1200 mg y continúa cada dos semanas6. Cabe señalar que la dosis de este medicamento es más alta para los pacientes con SUHa que para los pacientes con HPN.

Las pruebas que se han realizado, demuestran que la inhibición del complemento terminal mejora la función renal, aun en aquellos pacientes donde su función renal estaba seriamente comprometida por la transferencia de plasma. Entre más rápido se intervenga al paciente con el eculizumab, mayores beneficios podrá tener y revertir el daño en órganos32.

También se demostró que el uso de eculizumab aumenta la tasa de filtración glomerular (TFG) estimada. Por esta razón, los pacientes eran eximidos de la diálisis, lo que significó un notable aumento en su calidad de vida. Es válido agregar que no se han observado acumulaciones de desechos tóxicos ni infecciones relacionadas con las aplicaciones de este medicamento, lo cual revela que su uso es seguro32.

La tolerabilidad del eculizumab es satisfactoria y se han reportado pocos casos de efectos adversos graves relacionados con el tratamiento. Algunos de estos pocos efectos son la hipertensión maligna, hipertensión severa, bacteriuria asintomática, infección por influenza, peritonitis, esclerosis venosa en el punto de infusión y fiebre34.

El SUHa es una de las enfermedades más tratadas con eculizumab; razón por la cual se han hecho pruebas clínicas suficientes que comprueban su seguridad a largo plazo. Estos estudios se realizaron tanto en pacientes pediátricos como con adultos tratados con eculizumab durante los primeros cinco años del registro hasta enero del 201735.

El grupo control (pacientes no tratados con eculizumab) presentaron infecciones severas a diferencia de los que recibieron la droga, esto en pacientes pediátricos; sin embargo, no hubo nuevos descubrimientos en cuanto seguridad y se probó un riesgo-beneficio positivo35.

Otros estudios afirman que el uso del eculizumab por un período corto es más seguro y efectivo y concluyen que extender las dosis del medicamento puede exceder la dosis terapéutica en sangre36. También se hicieron estudios aplicados exclusivamente a pacientes pediátricos, los cuales arrojaron resultados excelentes, pues no había tanta aparición de efectos secundarios37.

Miastenia gravis generalizada refractaria. Otra de las enfermedades en las que Soliris® ha resultado efectivo. La enfermedad generalizada es una transmisión sináptica neuromuscular autoinmune crónica mediada por un anticuerpo y su incidencia, al igual que las otras enfermedades, es baja.

Esta patología se caracteriza por una debilidad en los músculos y fatiga que son causadas porque los anticuerpos están dirigidos a los receptores del músculo esquelético y las proteínas de las uniones neuromusculares. Otros síntomas son la dificultad para hablar, tragar o masticar, falta de aire, caída de uno o ambos párpados y visión borrosa3.

A nivel inmune, las personas que padecen de esta enfermedad tienen anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR), los cuales se pueden unir a factores que inducen la CAM, lo cual genera el daño en las membranas de los músculos y afecta la neurotransmisión3.

Los tratamientos que se usan normalmente son los inhibidores de acetilcolinesterasa, como transfusiones de plasma o inmunoglobulinas intravenosas, terapia inmunosupresora (con corticosteroides, ciclosporina, entre otros) y timectomía. Sin embargo, estos tratamientos no mejoran la calidad de vida de estos pacientes de forma significativa, en especial para las personas con alguna resistencia al tratamiento que requieren terapias más agresivas para las crisis que pueden resultar en su muerte3.

Como se puede observar, no se contaba con un tratamiento efectivo hasta que se utilizó el eculizumab. La dosis recomendada es de 900 mg cada semana por cuatro semanas en la fase inicial y luego 1200 mg cada dos semanas hasta que el médico lo indique en la fase de mantenimiento3.

Con respecto a la seguridad y eficacia del medicamento para esta enfermedad, los pacientes evaluados no presentaron adversidades ni registros de infecciones; por el contrario, se observó una notoria reducción en la sintomatología, lo cual reafirma la eficacia del medicamento38.

Trastorno del Espectro de la Neuromielitis Óptica (TENMO). Esta es una enfermedad autoinmune que afecta el sistema nervioso central (desmielinizándolo) y puede llegar a atentar contra la vida del paciente. Se descubrió que la enfermedad es producto de un auto anticuerpo IgG autorreactivo específico que es dirigido contra el canal de agua de la acuaporina 4 (AQP4) en el suero de unas 75% a 90% de los pacientes39.

Los pacientes con TENMO sufren ataques de neuritis y/o mielitis óptica que puede llegar a incapacitar al paciente y aunque existe cura, el problema radica en que no todas las personas llegan a experimentar una recuperación completa pues tienen la posibilidad de recaídas39.

Algunos estudios aseguran que esta enfermedad se presenta en personas de cualquier edad, pero es más común a partir de los 40 años. Las personas no caucásicas son las más afectadas y las recaídas se dan con mayor frecuencia en pacientes femeninas39.

A lo largo de los años, esta enfermedad ha ido evolucionando en su diagnóstico y detección. Anteriormente se creía que era una variación de la esclerosis múltiple, ahora es posible reconocerla como una entidad clínica separada, lo cual ha permitido que su tratamiento y detección sean más fáciles y favorables para los pacientes que la sufren, pues como en todas las enfermedades, la detección temprana es algo vital39.

El eculizumab ha sido el primer tratamiento aprobado para tratar esta enfermedad. Es importante agregar que el uso de este medicamento ha disminuido el tiempo en los hospitales y las recaídas; por tanto, ha contribuido en forma significativa a mejorar la calidad de vida de los pacientes39.

Síndrome de Guillain Barré (SGB). Es una polineuropatía inflamatoria autoinmune que suele ser antecedida por una infección viral, bacteriana e incluso se ha relacionado con algunas inmunizaciones. Entre los agentes infecciosos más comunes están el virus del Chikungunya, la influenza, Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), poliovirus circulante tipo 3, citomegalovirus, el virus de Epstein Barr, recientemente el SARS-CoV-2 y bacterias como la Mycoplasma pneumoniae y la Campylobacter jejuni40,41. Los estudios electrofisiológicos permiten distinguir varios subtipos; entre los más comunes se encuentran: la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (PDIA), la neuropatía axonal motora aguda (NAMA) y la neuropatía axonal sensitivo-motora aguda (NASMA)42.

Los síntomas del SGB pueden empeorar rápida y abruptamente, porque, así como pueden presentarse en tres o cuatro semanas, también pueden desarrollarse en cuestión de horas o días. Comúnmente la debilidad y parálisis muscular inicia en piernas y se disemina a los brazos (parálisis ascendente)40.

Generalmente, los primeros síntomas son entumecimiento y debilidad muscular, después puede haber pérdida de reflejos, movimientos descoordinados y en los casos más graves, el paciente puede presentar parálisis total, problemas respiratorios y cardíacos. Afortunadamente, la mayoría de pacientes logra recuperarse de casos graves por medio de fisioterapia y tratamiento que consta principalmente de inmunoglobulinas intravenosas y plasmaféresis40,43.

El mecanismo inmunológico por el cual se activa el SGB es el mimetismo molecular que existe entre los gangliósidos presentes en los nervios periféricos y los antígenos microbianos. Los gangliósidos son glicoesfingolípidos con residuos de ácidos siálico, que se encuentran en la superficie de la membrana aportando protección y estabilidad al axón-mielina y actúan también como receptores funcionales de proteínas presentes en las vainas de mielina40,44.

Ahora bien, ese parecido estructural entre los gangliósidos y los antígenos microbianos produce una respuesta inmune cruzada. Los anticuerpos antes producidos para atacar la infección actúan ahora contra los gangliósidos presentes en los nervios periféricos, activando el complemento y provocando la degeneración axonal en los nodos de Ranvier, en el caso de la variante NAMA y la destrucción de las vainas de mielina, en la variante PDIA, en donde las células Schwann son el antígeno blanco para estos auto anticuerpos42,45.

Dado que la respuesta inmune cruzada en el SGB conlleva a la activación del complemento y por tanto a la activación del CAM, que es justamente lo que inhibe el eculizumab, es recomendable realizar más estudios con el objetivo de investigar si la adición del eculizumab al tratamiento convencional para pacientes con SGB, disminuye sus síntomas, tal y como se describe en el artículo “Safety and eficacia of eculizumab in Guillain-Barré syndrome: a multicentre, double-blind, randomised phase 2 trial” estudio realizado en 13 hospitales de Japón45.

Síndrome Antifosfolípido Catastrófico (CAPS). También denominado como “Síndrome de Asherson”46, es una enfermedad autoinmune rara y poco común que se ha descrito como una manifestación grave del síndrome antifosfolípido (SAF) que cursa con falla multiorgánica47 secundaria a la aparición de trombosis microvascular en distintos órganos, en menos de una semana48.

La enfermedad se presenta en menos del 1% de los casos de SAF46,49. Esta afección es una situación médica urgente que requiere de seguimiento y tratamiento temprano46. El CAPS se manifiesta en un 70% de los casos en mujeres, también se ha observado en pacientes de edad avanzada y recién nacidos47,50.

La patogenia del CAPS no se comprende por completo46,50, pero dentro de las teorías propuestas se encuentra la del mimetismo molecular, que ocurre después de la infección con microorganismos que presentan similitud estructural de sus péptidos con los del hospedero. A nivel inmunológico, en las personas que padecen esta enfermedad, los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) se unen a las superficies de los fosfolípidos por medio de proteínas intermediarias de unión a lípidos50, como anti-β2-glicoproteína I (GP1)46. El complejo proceso implica la activación del receptor 4 tipo Toll (TLR-4), que induce una tormenta de citoquinas46, seguido por la activación de células endoteliales, plaquetas, monocitos, células trofoblásticas y neutrófilos con implicaciones protrombóticas49.

Se ha demostrado que los aPL tienen la capacidad de inducir un estado de hipercoagulabilidad por medio de distintos mecanismos de acción, dentro de los que se encuentra la activación del complemento, el cual, a su vez, juega un papel importante en la patogenia de varias microangiopatías trombóticas51.

Según los expertos, los pacientes con esta afección deben ser tratados con anticoagulantes y corticosteroides, para lo cual se considera el uso adicional de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) o intercambio de plasma (plasmaféresis). No obstante, existen informes de casos en pacientes con CAPS persistente y que, a pesar del tratamiento triple, no presentan mejoras49.

Por su parte, el empleo del eculizumab como inhibidor del complemento para la intervención del CAPS, ha mostrado prever eficientemente la progresión hacia la tormenta micro trombótica51. No obstante, es importante evaluar sus posibles efectos secundarios52.

Administración del eculizumab

El eculizumab fue diseñado para administrarse por vía intravenosa (IV). Una recomendación importante es dejarlo alcanzar la temperatura ambiente previo a su administración y no inyectar como bolo IV. La infusión en adultos debe darse en 35 minutos, sin sobrepasar las dos horas y de una a cuatro horas en pacientes pediátricos. Es recomendable también que se lleve a cabo la monitorización del paciente por al menos una hora después de haber terminado con la infusión, debido a que, como todo medicamento intravenoso, puede generar una reacción6.

Seguridad y eficacia

El eculizumab, al igual que todos los fármacos que han salido al mercado, fue aprobado con los respectivos ensayos clínicos35; pero como bien se sabe, siempre pueden presentar efectos adversos y aspectos que cuidar, como las infecciones. Sin embargo, el eculizumab es muy bien tolerado y el beneficio que aporta a los pacientes ante las enfermedades descritas es mayor que el riesgo53.

Este fármaco tiene una menor resistencia ante ciertos microorganismos debido a su capacidad de bloquear una parte del sistema inmunitario; pero la vulnerabilidad a infecciones aumenta y el riesgo se eleva particularmente ante la bacteria denominada N. meningitidis35; de ahí la necesidad de aplicar la vacuna contra dicha bacteria, al menos dos semanas antes de comenzar el tratamiento con eculizumab. También es importante que se proceda a la revacunación de manera constante para evitar complicaciones50.

El eculizumab también fue evaluado en la prevención del rechazo renal agudo por anticuerpos. Su seguridad fue medida durante todo el proceso, monitoreando de cerca a cada paciente y observando si había efectos adversos considerables a causa del tratamiento o problemas mucho más serios.

En primera instancia se lleva a cabo una desensibilización previa al trasplante en pacientes donantes de riñón. La mitad de las personas evaluadas recibieron eculizumab después de haberse realizado el trasplante y se notó una diferencia un tanto marcada con la aplicación del medicamento, lo cual confirma que su uso es una buena opción en este tipo de pacientes54.

De acuerdo con lo mencionado anteriormente con relación a su seguridad en secciones previas y de acuerdo con el amplio periodo de farmacovigilancia al que ha sido sometido (alrededor de 10 años), se ha comprobado que el eculizumab es un medicamento seguro y eficaz, con resultados prometedores para el tratamiento de enfermedades raras y tal vez, por qué no, para enfermedades no tan raras.

Alcance del medicamento en Latinoamérica

La incidencia de estas enfermedades a nivel mundial es muy baja. Por ejemplo, la HPN se presenta de 2-6 personas por 1 000 000 de habitantes y se ha asociado a personas mayoritariamente del sudeste asiático23. En el caso del SUHa, se ha realizado estudios en Europa y Norteamérica con una incidencia de 0,11 casos por 1 000 000 y 1-2 casos por 1 000 000, respectivamente34. En América Latina la incidencia es mayor (5% a 10%)55; pero, aun así, sigue siendo una enfermedad que afecta a un porcentaje muy bajo de la población total de un país.

Un aspecto digno de valorar es el alto costo que conlleva un tratamiento con SolirisⓇ, detalle que dificulta su adquisición por los servicios de salud pública56. Sin embargo, algunos documentos revelan que en Colombia y otros países latinoamericanos sí se ha aprobado el uso y adquisición de este medicamento10,11.


Conclusiones

Existen numerosas enfermedades huérfanas que tienen como base patológica el sistema del complemento, el cual es blanco de la acción terapéutica del eculizumab; razón por la cual, este medicamento contiene un gran potencial para el manejo y tratamiento de dichas enfermedades como se ha demostrado en esta revisión bibliográfica.

Es interesante que la revisión sistemática de un fármaco como el eculizumab, que fue diseñado para el tratamiento de la HPN, permitió evidenciar también el alcance que tiene en otras patologías. Por esta razón, la información sobre su seguridad, eficacia y aplicación en diferentes enfermedades, puede ser de utilidad en la toma de decisiones farmacológicas pues se convierte en una nueva alternativa terapéutica.

Es importante que se mantenga su investigación en el campo clínico y en ensayos que demuestren su seguridad y eficacia, con el objetivo de abordar a fondo la problemática de las enfermedades huérfanas, pues se convierte en una nueva alternativa terapéutica que puede mejorar la calidad de vida de muchos pacientes, objetivo principal de los medicamentos.


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