Quenan and Osorio: Relación entre obesidad, adipocitoquinas y osteoatrosis: Una revisión

Relación entre obesidad, adipocitoquinas y osteoatrosis: Una revisión

Relationship between obesity, adipocytokines and osteoarthritis: Review

Resumen

Abstract


Introducción

La osteoartrosis (OA), también conocida como artrosis u osteoartritis, es una enfermedad articular caracterizada por dolor crónico degenerativo en una o más articulaciones, por lo que el órgano blanco es el cartílago, aunque pueden estar comprometidas todas las estructuras que hacen parte de la articulación1. La OA es la más común de las enfermedades reumáticas crónicas, se presenta un desgaste articular del cartílago producto de varias causas2: congénitas, adquiridas, inmunológicas, metabólicas, inducidas entre otras; ese desgaste se manifiesta en dolor, deformidad y limitación funcional especialmente en las articulaciones que tienen mayor movilidad o soportan mayor peso del normal3.

La OA es una patología articular degenerativa con deterioro gradual y progresivo del cartílago, con reacción proliferativa del hueso subcondral e inflamación de la membrana sinovial, así como daño en meniscos, tendones, músculos y nervios asociados con la articulación afectada4. En la fase temprana de la enfermedad los eventos patológicos son dinámicos, presentándose transformaciones estructurales que previenen la inestabilidad de la articulación, pero a medida que avanza la enfermedad, las estructuras afectadas experimentan cambios patológicos irreversibles que llevan finalmente al deterioro funcional total de la articulación. La artrosis afecta a todas las estructuras de la articulación, se presenta la pérdida del cartílago hialino articular, hay remodelación del hueso subcondral, junto a un estiramiento capsular y debilitamiento de los músculos periarticulares5,6; estos desencadenan cambios homeostáticos y se asocian con el aumento en la producción de factores inflamatorios y trastornos del sistema endocrino.

Estudios recientes ponen de manifiesto la relación entre los niveles de adipocitoquinas y las enfermedades osteoarticulares como la OA7,8. Entre las adipocitoquinas se encuentra la adiponectina, resistina, leptina y visfatina, estas se producen generalmente en el tejido adiposo blanco, y también son expresadas por osteoblastos, condrocitos y sinoviocitos y se han descrito como biomoléculas que inciden en la inflamación de las articulaciones y degradación de la matriz extracelular9. Los niveles de estas adipocitoquinas encontrados en el líquido sinovial se correlacionan con la evolución y severidad de la OA10.

En la actualidad los estudios centran su atención en la inflamación articular y su relación en la patogénesis de la OA, además se involucra a todos los tejidos articulares incluyendo cartílago, hueso, meniscos, sinovia, estructuras capsulares, tendones y ligamentos11. A parte de la lesión articular, también se estudia la relación de la obesidad y la edad como factores de riesgo de la OA12, de tal manera que los cambios metabólicos debidos al tejido graso, pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad inducida por la obesidad13. Existen reportes donde se relaciona la obesidad con OA en articulaciones que no soportan peso, por ejemplo, la de la mano, hombro, evidenciando que los factores metabólicos también contribuyen a la alta prevalencia de OA en humanos obesos14.

El objetivo de este trabajo es revisar el estado actual del conocimiento en torno a la relación que existe entre obesidad, adipocitoquinas y osteoartrosis, teniendo como referencia las alteraciones metabólicas generadas por la obesidad, relacionadas con una respuesta inflamatoria crónica especialmente en el líquido sinovial.

Materiales y métodos

Estudio observacional, retrospectivo, transversal y analítico. Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos de BBCS-LILACS, PubMed, IB-PsycINFO, IB-SSCI, IB-SciELO, Scopus y Science Direct en inglés y español, sin limitar la búsqueda por fecha. La búsqueda bibliográfica inicio desde junio de 2015 hasta julio de 2016. Se incluyeron ensayos clínicos, metaanálisis, revisiones, reportes de casos, artículos clásicos y textos de libros, artículos publicados sobre obesidad y sus implicaciones, osteoartrosis, adipocitoquinas, tejido adiposo e inflamación articular. Se encontró un total de 822 artículos que se organizaron en una matriz en Excel, la cual contenía los ítems: número de identificación, nombre del artículo, autor (es), año publicación, revista (Tabla 1); después se seleccionaron los que trataban sobre los criterios centrales de la revisión: obesidad, adipocitoquinas y osteoartrosis, lo anterior teniendo en cuenta las recomendaciones PRISMA; después se organizó otra matriz con los documentos seleccionados y se adicionó el ítem resumen de cada artículo, para posterior lectura, resumen y análisis de la información de interés.

Tabla 1. Proceso de selección de artículos
BBCS-LILACSPubMedIB-PsycINFOIB-SSCIIB-SciELOScopusScience DirectTotal
871751267810276178822
Duplicados 32
Eliminados por titulo 420
Sin texto completo disponible 291
Artículos seleccionados 78
Reportes de caso Revisiones Editoriales Originales publicados
1 7 3 67

Resultados y discusión

Los documentos que cumplieron con los criterios de selección osteoartrosis y obesidad osteoartrosis e inflamación y osteoartrosis y adipocitoquinas fueron 78, por lo cual los resultados se dividieron en tres secciones a saber:

Osteoartrosis y obesidad

Una de las consecuencias de la obesidad es el aumento considerable de la carga mecánica sobre las articulaciones que soportan la mayoría de peso. Estudios sugieren una relación directa entre pacientes obesos y OA de rodilla y cadera15, el riesgo de padecer OA de rodillas aumenta cuando el índice de masa corporal (IMC) es ≥ 30 kg/m2(16, es decir que los pacientes que presentan valores iguales o superiores tienen 4,2 veces más posibilidades de tener OA de rodillas en comparación con las personas con un IMC normal. También se observa que el IMC elevado se asocia con una rápida progresión de la OA17; la OA que se presenta en las articulaciones de la mano no se debe en gran medida a la sobrecarga sino a factores inflamatorios y metabólicos18.

Como se ha mencionado anteriormente, el aumento en la carga biomecánica que resisten las articulaciones, producto del incremento de la masa grasa se asocia con la aparición de la OA y potencia el desarrollo de comorbilidades cardiovasculares19, esa carga anormal que soporta directamente el cartílago se relaciona con desequilibrios inflamatorios y metabólicos, esto a partir de la activación de las citoquinas pro inflamatorias como mecanismo de defensa20. En este proceso, los condrocitos los cuales son un tipo de célula que se encuentran en el cartílago, encargados de mantener la matriz cartilaginosa, a través de la producción de sus principales compuestos: colágeno y proteoglicanos21, responden a esa carga anormal a través de sus mecanoreceptores, produciendo la síntesis de citocinas inflamatorias, las cuales contribuyen a la degradación del cartílago articular20. Una de las consecuencias de la obesidad, es aumentar las cargas que soportan las articulaciones y por ende se desencadenan procesos inflamatorios en respuesta a esa sobrecarga; además la obesidad está relacionada con estados inflamatorios y oxidativos los cuales alteran las concentraciones de las diversas biomoléculas22. Entre las biomoléculas que se modifican encontramos a las adipocitoquinas las cuales se sintetizan en el tejido adiposo23, este último un órgano metabólicamente activo, posee una marcada actividad endocrina, paracrina y autocrina24. La unidad funcional del tejido adiposo son los adipocitos, los cuales tienen la capacidad de secretar adipocitocinas, y sustancias vasoactivas. En las primeras encontramos a la adiponectina, resistina, visfatina y leptina, estas se correlacionan con el peso (se mide a través del IMC), la circunferencia de la cintura, la trigliceridemia, la insulinemia y la resistencia a la insulina; además, estas citocinas se encuentran implicadas en la regulación del peso corporal (leptina, adiponectina), la activación del sistema inmune, Factor de Necrosis Tumoral (TNF), interleuquinas 1 y 6 (IL-1 IL-6), resistina (ADSF por sus siglas en inglés: Adipose Tissue Specific Secretory Factor) y la función vascular (angiotensina, PAI-1)25.

El tejido adiposo blanco en adelante TAB, está relacionado con la secreción de más de 50 factores con actividad similar a la de citoquinas, las cuales están involucradas en varios procesos fisiológicos y patológicos, incluidas la inmunidad y la inflamación26, por ejemplo, producto del sobrepeso, se ejerce una presión mecánica sobre las articulaciones en especial sobre el hueso subcondral estimulando la expresión de genes que codifican para IL-6, IL-8, Ciclooxigenasa-2 (COX-2), factor de crecimiento del fibroblasto-2 (FGF-2), metaloproteinasas de matriz (MMP) como MMP-3, MMP-9 y MMP-13 y ligando del Receptor Activador del Factor Nuclear κ B (RANKL), además reduce la expresión de la osteoprotegerina (OPG)27.

Durante el curso de la OA se presentan cambios que incrementan el consumo de energía, reacomodan el tejido graso, aumentan la gluconeogénesis, y catabolismo proteico entre otros, que aceleran la morbimortalidad de los pacientes18.

Osteoartrosis e inflamación

El sobrepeso y los procesos metabólicos producto de la obesidad en las articulaciones, ocasionan lesión en el cartílago por debilitamiento de los proteoglicanos y daño en la red de colágeno28, desencadenando una serie de procesos catabólicos que disminuyen la síntesis de proteínas de la matriz del cartílago e incrementan aún más la expresión de mediadores proinflamatorios y por ende la destrucción progresiva del cartílago articular29. Seguidamente se genera la activación de unas señales intracelulares mediante activación de unas interleuquinas, las cuales estimulan la liberación de moléculas de oxígeno reactivo, óxido nítrico encargados de la destrucción de los condrocitos; una vez se presente esta etapa, se activan moléculas que controlan a la MMP-13, la agrecanasa ADAMTS-5 y al TNF -α30,31, recientemente se han identificado otra agrecanasa, la ADAMTS-7, que destruye las proteínas oligoméricas de la matriz del cartílago (COMP) in vivo. Estos fenómenos potencian las funciones catabólicas del TNF-α y MMPs, por lo que se desencadena la OA la cual tiene la característica de ser progresiva y degenerativa32,33.

La inflamación en la OA, es un indicio del daño del cartílago articular y por ende de la progresión de la enfermedad, se presentan unos signos y síntomas clásicos: dolor de las articulaciones, inflamación y rigidez, que también son indicadores de la sinovitis34.

En la sinovitis, la membrana sinovial previa infiltración de células mononucleares, libera mediadores proinflamatorios, incluyendo la IL-1β, TNF-α, IL-6 y quimiocinas, estos contribuyen a la progresión de la OA, sin embargo, esa liberación es común en la fase inicial y tardía de la enfermedad35. La actividad de esos factores solubles altera los procesos metabólicos que se producen en el cartílago, por lo tanto incrementa el catabolismo de los tejidos articulares, que conlleva a un mayor daño articular36. Durante el desarrollo de la OA, existe un aumento de las células endoteliales, que estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos, existe una estrecha relación entre la angiogénesis y los procesos inflamatorios, ya que estos últimos demandan del transporte de células inflamatorias, de nutrientes y de oxígeno, de esa manera se crea una dependencia entre la actividad inflamatoria y la angiogénesis37, además esta última contribuye a que la inflamación pase de un estado agudo a un crónico38.

Osteoartrosis y adipocitoquinas

La OA y síndrome metabólico están relacionados, de allí que factores metabólicos sistémicos asociados con la obesidad contribuyen a la respuesta inflamatoria y por ende a la patogénesis de la enfermedad39, dentro de este proceso como se mencionó anteriormente, el TAB juega un papel importante, ya que no sólo actúa como tejido de almacén, sino que secreta varias adipocitoquinas las cuales tienen incidencia sobre la OA40. Debido a ese rol metabólico que ejerce el TAB, las principales adipocinas involucradas en OA son: leptina, adiponectina, resistina, visfatina, lipocalina-2, vaspina, apelina, omentina, quemerina y amiloide sérico A3, siendo las más estudiadas: la leptina, adiponectina, visfatina y resistina41.

Estas adipocinas proinflamatorias están relacionadas con el desarrollo de la inflamación en las personas obesas, generando varios fenómenos metabólicos que incluyen complicaciones cardiovasculares y enfermedades inflamatorias autoinmunes. A continuación, se describe la incidencia de las adipocinas en la respuesta inflamatoria e inmune, centrando la atención en la OA.

La leptina, es una hormona peptídica no glicosilada de 16 kDa, secretada principalmente por la placenta o tejido adiposo blanco42, es codificada por el gen obeso, pertenece a la familia de las citocinas y su concentración sérica está relacionada directamente con la cantidad de grasa corporal, es decir que, un aumento en el tejido adiposo eleva la producción de leptina26. En humanos y animales esta actúa uniéndose a sus receptores específicos (Ob-RS) los cuales se encuentran a nivel del cerebro y en tejidos periféricos43, se encarga de la regulación del peso corporal mediante la inhibición de ingesta de alimento, debido a la supresión del apetito y el aumento del gasto de energía, a través de la estimulación de centros hipotalámicos y la disminución de la secreción de neuropéptido Y (NPY)44. En la OA, la leptina tiene relación en especial con el metabolismo del cartílago45, en investigaciones clínicas se ha encontrado mayor concentración de esta hormona en la grasa infrapatelar y el tejido sinovial de personas con OA en comparación con los controles de individuos sanos46. En el cartílago de pacientes con OA los condrocitos producen mayor cantidad de leptina en comparación con el cartílago normal47,48, de tal manera que a medida que avanza la enfermedad se genera mayor destrucción del cartílago y por ende los niveles de la hormona son más altos en etapas avanzadas de la OA49, este proceso proinflamatorio lo realiza estimulando unas moléculas de adhesión celular VCAM-1, así que permite la adhesión de leucocitos e infiltración de monocitos a las articulaciones afectadas50, además, la leptina promueve la secreción de IL-8 en los condrocitos que contribuyen a la formación del gradiente quimiotáctico presente en las articulaciones inflamadas51. El incremento de los niveles de leptina provocan aumento en las concentraciones de MMP-9, MMP-14 y óxido nítrico, estos afectan el metabolismo de los condrocitos y por ende fomentan la OA52. Varios estudios reportan una estrecha relación entre la leptina y la OA, esta podría ser un biomarcador conveniente para predecir la gravedad de la enfermedad53. La OA, es más predominante en las mujeres, puesto que ellas tienen mayores concentraciones de leptina que los hombres54.

La resistina, es una proteína de 12,5 kDa, también se conoce como ADSF o FIZZ-3 porque se encuentra en la zona inflamatoria 355; es una proteína rica en cisteína, compuesta por 108 aminoácidos que circulan como una proteína dimérica56; la producción de resistina se debe en gran parte a los macrófagos, mientras que en los animales predomina la producción en el TAB57,58; la resistina se produce a partir de las células proinflamatorias residentes en la lesión59, y se considera una molécula pro-inflamatoria que activa el sistema inmune60; los niveles de resistina en suero se correlacionan directamente con la obesidad61. Se reporta una asociación entre inflamación crónica en la lesión de la articulación y los niveles de resistina62, que se incrementa a nivel local y sistémico posterior al daño articular, y su efecto sobre el cartílago se manifiesta con degradación de la matriz e incentiva la producción de citosinas36.

La adiponectina, es una proteína de 244 residuos, también llamada GBP28, apM1, Acrp30, o AdipoQ63, es sintetizada principalmente por el tejido adiposo en diferentes formas moleculares, los niveles circulantes tienden a ser menores en los pacientes obesos64, esta hormona regula el metabolismo energético del organismo, ya que estimula la oxidación de ácidos grasos, reduce los triglicéridos plasmáticos y mejora el metabolismo de la glucosa mediante un aumento de la sensibilidad a la insulina65, igualmente afecta la gluconeogénesis y la captura celular de glucosa mediante sensibilización a la acción de la insulina66. Está asociada a múltiples funciones biomoleculares, incluyendo efectos anti-diabéticos, anti-inflamatorios y anti-arterioescleróticos, esta adipocitoquina a diferencia de la resistina mejora la sensibilidad a la insulina, aumentando el consumo de glucosa e inhibiendo la gluconeogénesis67; sin embargo, en la OA esta adipocitoquina induce la proliferación de mediadores proinflamatorios como el óxido nítrico, IL-6, IL-8, MMP-3, MMP-9 y la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1) en los condrocitos40, por lo anterior los niveles de adiponectina plasmática están más elevados en pacientes con OA en comparación con pacientes sanos, los niveles aumentan a medida que progresa la enfermedad68,69, no obstante en otros estudios, revelan una relación inversa70, otro estudio reciente demostró que los niveles de adiponectina en suero no se asociaron con la gravedad de la OA en manos de poblaciones con las mismas características71. Esos resultados contradictorios se pueden deber a la fase de evolución y estado de inflamación72.

La visfatina, es una proteína de aproximadamente 471 aminoácidos y 52 kDa, también llamada FEBP (factor de mejora de colonias de células pre-B) y NAMPT (visfatina)73. Es secretada por los macrófagos y el tejido adiposo visceral67, en los pacientes obesos, los leucocitos producen mayor cantidad de visfatina, por cuanto existe una relación directa entre obesidad y las concentraciones de visfatina74. Durante el proceso de inflamación en la OA, los condrocitos producen la visfatina que incrementa la producción de ADAMTS-4, ADAMTS-5, MMP-3, MMP-13 y prostanglandina E2, las cuales inciden directamente en la degradación del cartílago75,76. Estudios muestran que los pacientes con OA presentan altas concentraciones de visfatina en el líquido sinovial77 y se correlaciona con los biomarcadores de degradación tales como el colágeno tipo II y agrecanasa, es decir, que la visfatina estimula actividades catabólicas contribuyendo a la progresión de la enfermedad78.

Conclusión

La osteoartrosis se asocia con la sobrecarga sobre las articulaciones, generando procesos inflamatorios, sin embargo, en las articulaciones que no soportan peso también se presenta un proceso inflamatorio, por lo tanto, los estudios se orientan a que la OA, tiene un gran componente metabólico y en su desarrollo participan hormonas y proteínas proinflamatorias. Por tanto, se puede afirmar que existe una amplia relación entre obesidad y OA, debido al incremento exagerado de tejido graso que aumenta el peso sobre las articulaciones activando las vías de señalización celular de la inflamación y en un segundo momento el tejido graso en especial el tejido adiposo blanco, es el principal productor de adipocitoquinas que son unas biomoléculas capaces de potenciar la inflamación; por lo anterior el índice de masa corporal es un predictor de riesgo.

En la OA, las adipocitoquinas potencian la inflamación, contribuyendo a los procesos degenerativos del cartílago y de todas sus estructuras incluyendo al líquido sinovial, donde la sinovitis, la deformidad en la articulación y dolor son signos y síntomas clásicos de la enfermedad. Las adipocitoquinas están relacionadas con la activación de factores inflamatorios tales como interleucina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), entre otros, cada adipocitoquina realiza esta activación por diferente vía, aunque de algunas se desconoce el mecanismo. Estos desempeñan un rol importante en la etiopatogenia de la OA, sin embargo, se requiere más trabajos de investigación clínica para determinar claramente su papel antes y durante el desarrollo de la osteoartrosis, ya que en la mayoría de estudios se hace alusión a que existe una correlación directa entre progresión de la enfermedad y síntesis de adipocitoquinas, debido a que la inflamación y degradación del cartílago y de sus estructuras es mayor en estados avanzados de la misma.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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